“想过离开，以这种方式存在，是因为，那些旁白，那些姿态，那些伤害…不想离开， 当你的笑容绽开，这世界突然填满色彩 。”大家是否还记得华晨宇在 2019 年发布的这首《好想爱这个世界啊》？这首歌的创作初衷是为了让大众更加了解和关注抑郁症群体，歌词描绘了抑郁症患者内心的挣扎与渴望，从“抱着沙发，睡眼昏花，凌乱头发，却渴望像电影主角一样潇洒”到“伤疤，就丢给回忆吧，放下，才得到更好啊”，每一句都触动着人心，让人感受到抑郁症患者的孤独与无助。
那么何为抑郁症呢？在探讨人类情感与心理健康的广阔领域中，抑郁症这一话题显得尤为沉重且必要。它如同一片不经意间笼罩在心灵天空的阴霾，让人在光明与希望之中感受到前所未有的孤寂与沉重。抑郁症，一种以显著而持久的情绪低落为主要特征的心理疾病，它不仅仅影响着患者的情绪、兴趣和行为，还能导致睡眠障碍、食欲改变、自我评价过低等症状。
研究发现，抑郁症的影响因素主要是“下丘脑—垂体—肾上腺轴”的过度激活，但其具体神经机制尚不清楚，一般认为主要由脑内多巴胺（DA）、血清素（主要是 5-HT）、去甲肾上腺素（NE）水平异常导致。抑郁症的研究热点主要分为以下几个方向：抑郁症的一般症状、抑郁症的风险、抑郁症的影响、抑郁症的动物模型、抑郁症的相关脑区和功能联系、抗抑郁药和抑郁症治疗、抑郁症与其他疾病的合并症、抑郁症的流行病学、初级保健中的抑郁症管理以及抑郁症的分类（图 2）。今天，我们来为大家初步介绍一下抑郁症动物模型分类及其造模方法。
![图 2. 抑郁症研究热点[1]](https://community.behavioratlas.cn/uploads/default/original/2X/9/9c9ae3933d4e3323984c3bc5927c9566e60e2874.jpeg)
建立适当的动物模型是深入研究抑郁症的发病机制和干预方式等领域的必要基础。外界压力是导致易感个体产生抑郁的前提，压力和抑郁之间的这种既定联系促使研究人员开发了压力应激的动物模型。目前广泛使用的基于压力应激的抑郁症动物模型有社交挫败、慢性不可预测性应激、习得性无助、母婴分离模型、慢性束缚、社交孤立、睡眠剥夺、强迫游泳等（图 3） [1]。
![图 3. 抑郁症动物模型[1]](https://community.behavioratlas.cn/uploads/default/original/2X/1/1aacd4f9e6fb2bbeaccb29002715bb6e0d9368c5.jpeg)
Xiangyun Tian 等人全面比较了这些抑郁症模型的优缺点，以帮助研究人员选择合适的动物模型进行抑郁症研究（表 1）。
抑郁症造模方法：
A 慢性社交挫败应激 （Chronic Social Defeat Stress，CSDS）
在该模型中，将 C57BL/6j 小鼠多次暴露于具有强领地意识和攻击性的 CD-1 小鼠笼中每天 5-10 分钟，连续 10 天诱导抑郁症，小鼠长期承受一定的身体和心理压力，易感小鼠由于多次被攻击压迫而表现出斗争消极状态以及情绪低落的现象，对应于社交回避和快感缺乏等抑郁样行为[2]。
B 慢性温和应激（chronic Mild Stress，CMS）和慢性不可预测性温和应激（chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）
两种诱导模型都是采用比较温和的轻度应激源来刺激动物。CMS 一般采用重复性的单一应激源，通常会导致动物适应该种刺激，在模型建立后期，反而可能减少抑郁和焦虑样行为的产生[3]。在 CUMS 模型中，通过一系列重复少且不可预测的温和性刺激，包括束缚、电击足底、通宵照明、禁水、禁食、换笼饲养等多种刺激方式，随机选用并持续数周或数月，诱导动物产生长期有效的抑郁样行为，更有效地反映了人类生活压力源[4]。
C 习得性无助（Learned Helplessness，LH）
将小鼠暴露在不可预测且不可逃脱的足底电击条件下，重复电击造成的伤害性疼痛和不可逃脱的绝望情绪导致动物出现抑郁症样行为。模型动物表现出持续的生理变化，如体重减轻、睡眠中断、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）活动改变和海马神经可塑性失调[5] 。
D 身体疼痛模型
身体疼痛分为神经性疼痛、伤害性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛，尤其是神经性和伤害性疼痛，是导致抑郁症的另一个主要因素。例如：感觉神经损伤引起的疼痛会导致与抑郁症相关的大脑区域的神经元死亡，例如岛叶、前额叶皮层、丘脑、海马体、前扣带回和杏仁核等区域，从而诱发抑郁情绪[6]。
E 其他模型。
除了上述模型外，近十年来，研究人员还提出了几种建模方法，如手术诱导、早期生活压力和基因编辑等。例如双侧嗅球切除术 （OBX）可以改变皮质→海马→杏仁核回路的功能障碍或代偿作用，模拟重度抑郁症[7] ；长时间的母婴分离涉及破坏母亲和她的后代之间的正常互动，会使下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能失调，这可能诱发成年动物的神经生物学和情绪行为的持续变化以及海马学习和记忆功能受损[8]；通过基因编辑方法，敲除 5-HT 转运蛋白 5-HTT（-/-）的小鼠在行为测试中表现出焦虑和抑郁症样反应[9]。
结语
在这次小鼠抑郁症造模的介绍中，我们见证了科学的力量和人类的智慧。希望通过我们的介绍，你能够对抑郁症及目前现有的小鼠造模技术有更深的认识，也对这些默默付出的小鼠们多一些敬意。