脊髓损伤（SCI）后，神经元为什么会大量死亡？
该研究揭示了一个关键机制：过度的内质网-线粒体接触（ERMCSs） 。硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）缺乏是 ERMCS 异常扩张背后的驱动力，导致单不饱和脂肪酸（MUFAs）减少，进而诱发脂质过氧化增加和神经元铁死亡。相反，SCD1 过表达可以逆转这些影响。研究者发现核受体 LXRα 是 SCD1 的上游调控者。通过药物激活 LXRα 或 基因过表达 SCD1，可以恢复 MUFA 合成，解开过度的 ER-线粒体接触，抑制铁死亡。最重要的是，借助一湾生命 AI 小鼠运动功能分析系统，发现这种干预显著恢复了瘫痪小鼠的运动功能！
脊髓损伤（SCI）会导致脊髓组织的大量损伤，目前尚无安全有效的修复策略。因此，阐明 SCI 后神经元死亡的分子机制，寻找可干预的治疗靶点，是神经科学领域的紧迫任务。
SCI 的病理过程不仅包含原发性机械损伤，更重要的是随后发生的继发性损伤（Secondary Injury）。在这一阶段，微环境中的血管破裂、红细胞溶解导致铁过载，同时伴随活性氧（ROS）爆发，引发神经元的铁死亡（Ferroptosis）。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡，已被证实是 SCI 后早期神经元丢失的主要原因。
既往研究发现，铁死亡的发生并非孤立事件，而是依赖于细胞器之间的通讯。特别是内质网-线粒体接触位点（ER-Mitochondria Contact Sites, ERMCSs），在生理状态下负责脂质交换和信号传递。然而，在病理应激下，过度的 ERMCSs 形成会充当“脂质过氧化物”的传输通道，将内质网产生的过氧化磷脂传递给线粒体，从而直接触发线粒体损伤和铁死亡。
神经元细胞膜富含多不饱和脂肪酸（PUFAs），这使得它们对脂质过氧化高度敏感。相比之下，单不饱和脂肪酸（MUFAs）具有抗氧化特性，能够通过竞争性替代磷脂中的 PUFAs 来抑制铁死亡。
为了阐明病理因素的关联以及分子机制，2026 年 2 月 10 日，中山大学附属第三医院刘斌、戎利民、庞卯、姚森誉团队在 Research 发表的题为 “ LXRα/SCD1-Mediated Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Crosstalk in Inhibiting Neuronal Ferroptosis after Spinal Cord Injury ” 的研究中揭示：
SCI 导致神经元内 SCD1 下调，这种减少驱动了 ERMCSs 的异常扩张，进而导致脂质过氧化增强和神经元铁死亡。研究发现，在机制上，转录因子肝 X 受体 α（LXRα）通过直接激活 SCD1 的转录，促使 MUFA 的富集，增强细胞的抗氧化能力，从而抑制铁死亡的进程。最为关键的是，研究者通过 LXRα 激动剂或过表达 SCD1 在小鼠模型中显著恢复了下行神经传导和运动功能。 综上所述，该研究确立了 LXRα–SCD1 通路 作为一个全新的、可成药的治疗靶点，能够通过调节依赖于 ERMCS 的脂质交换动力学来减少神经元丢失并改善功能恢复，揭示了中枢神经系统创伤后具有前景的治疗靶点。
01 LXRα-SCD1 通路在维持脂质稳态和抵抗铁死亡中的作用
为了研究 SCI 后神经元铁死亡背后的分子机制，研究者通过分析 HT22 细胞在 Erastin（铁死亡诱导剂）处理后的转录组数据，发现 SCD1 显著下调（图1 F-G）。SCD1 负责合成单不饱和脂肪酸（MUFAs），其缺乏导致脂质代谢失衡，同时伴随包括 ROS、未折叠蛋白反应和 p53 信号在内的氧化应激通路激活（图 1A-E）。相反，恢复 SCD1 表达能有效保护线粒体功能，减轻神经元铁死亡（图1 I-V）。
进一步的转录因子预测与生化实验结合发现，LXRα 是直接结合 SCD1 启动子并激活其转录的关键因子（图2 A-H）。LXRα 通过直接上调 SCD1 表达，进而减轻脂质过氧化和铁死亡的进程（图2 I-R）。此外，LXRα 敲低会加剧细胞铁死亡。这些发现明确了 LXRα-SCD1 通路在维持脂质稳态和抵抗铁死亡中的重要作用。
02 SCD1 缺失导致内质网和线粒体接触（ERMCS）增加
为了确认 LXRα-SCD1 通路的作用， 研究者通过共聚焦成像和透射电镜观察 SCI 后神经元的亚细胞特征，发现 SCI 显著增加了 ERMCS 的形成。同时，SCD1 的缺失会导致 ERMCS 的异常扩展（图3 A-F）。这种 “过度接触” 使脂质过氧化物大量从内质网转运到线粒体，进而引发线粒体损伤和铁死亡（图3 G-R）。
为了确认 LXRα-SCD1 通路是否可以作为 SCI 潜在治疗靶点，研究者在 SCI 小鼠模型中进行干预实验。实验分为治疗组（AAV-SCD1 过表达或给予 LXRα 激动剂 T0901317）、SCD1 敲低组 和对照组。结果显示，治疗组神经元的内质网-线粒体距离恢复正常，线粒体嵴结构完整（图4 A-D），然而，当 SCD1 被沉默，T0901317 的保护作用显著削弱。类似地，体外实验也验证了这一结果，同时伴随 MUFA 水平恢复，脂质过氧化和铁死亡被显著抑制 （图5）。
这些结果表明 LXRα 的神经保护作用依赖于 SCD1 介导的脂质重塑，LXRα-SCD1 通路通过维持 ERMCS 稳态、减少氧化应激和限制铁死亡信号传导，从而保护 SCI 后的神经元完整性。
03 干预策略：LXRα 激动剂/ SCD1 过表达恢复 SCI 小鼠运动功能
为了进一步评估该干预策略能否显著恢复 SCI 小鼠的运动功能，研究者进行了行为学评分和电生理实验。后肢足迹分析显示，治疗组小鼠步态显著改善，展现出清晰、规律的后肢脚印，步幅（Stride length）和步宽显著改善（图6 A）。电位检测（MEP）显示治疗组小鼠的 MEP 波幅显著回升、潜伏期缩短（图6 B-C）。
此外，Basso 小鼠量表（BMS）评分和步态运动学也证实了治疗组小鼠的运动改善。治疗组小鼠在术后 28 天的 BMS 评分达到 5-6 分区间，而对照组仅为 2-3 分，且治疗组小鼠恢复了典型的周期性摆动相（Swing phase），即后肢能够完成 “抬起-前摆-着地” 的完整循环，轨迹更接近正常小鼠，而非损伤组的拖地滑行（图6 D-E）。
更重要的是，免疫荧光显示，治疗组脊髓病灶区域保留了更多的突触蛋白（Synapsin）、髓鞘碱性蛋白（MBP）以及 5-羟色胺能神经纤维（5-HT），表明轴突和髓鞘的完整性得到了改善（图6 F-L）。然而，这些保护作用在 SCD1 下调的情况下显著削弱。
这些结果表明 LXRα-SCD1 治疗策略的显著有效性，不仅恢复 MUFA 的合成和 内质网-线粒体的正常接触，阻断了铁死亡进程，更在小鼠模型中显著恢复了下行神经传导和运动功能。
总之，本研究全面论证了 SCD1 在 SCI 中的神经保护作用，并确定 LXRα–SCD1 轴是调节脂质代谢和内质网-线粒体互作的关键调控通路。通过缓解氧化应激和铁死亡，该轴有助于改善功能恢复。总的来说，这些发现不仅增强了我们对 SCI 发病机制的理解，而且揭示了用于神经保护和修复的新型治疗靶点。
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参考文献：
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Jiang P, Luo Y, Huang D, He J, Li H, Xiao L, Yao S, Pang M, Rong L, Liu B. LXRα/SCD1-Mediated Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Crosstalk in Inhibiting Neuronal Ferroptosis after Spinal Cord Injury. Research . 2026;9:1077. DOI: 10.34133/research.1077