近日，北大孙琳琳团队联合首都医科大王宁团队通过 BehaviorAtlas 3D‑AI 动物行为分析系统 ，实现了对可卡因模型小鼠自发运动、姿态变化、风险评估、探索行为等多维表型的无监督精准解析，不仅客观量化了慢性可卡因诱导的多动、姿势异常、威胁警觉下降等核心成瘾行为，更以高时空分辨率捕捉到传统行为学方法难以识别的精细运动改变，为揭示 mPFC 细胞外基质重塑调控成瘾行为的神经机制提供了关键数据支撑。一湾生命科技 BehaviorAtlas 3D‑AI 动物行为分析系统为本研究中成瘾行为的精准量化与深度表型分析提供了核心技术保障！
关于本团队此前利用 BehaviorAtlas 系统取得的阿片成瘾研究成果，详见往期推文《Neuron | 北京大学孙琳琳团队解析药物成瘾“惺惺相惜”的行为变化和神经机制》。
可卡因成瘾作为全球性公共卫生危机，以强迫性用药、高复吸率为核心特征，其病理核心是长期用药引发的异常神经可塑性改变。当前研究多集中于神经元自身适应性变化，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）这一调控突触可塑性与环路稳定性的核心微环境结构，在成瘾中的作用尚未被系统解析。已有研究表明，软骨素酶 ABC（chABC）介导的 ECM 降解可破坏可卡因条件性位置偏爱记忆，但该干预对可卡因诱导的自主活动亢进、环境威胁感知缺陷等核心行为表型的影响仍不明确，且研究多局限于神经元周围网（perineuronal nets，PNNs），对间质 ECM 的功能缺乏深入探索。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）ECM 重塑与可卡因成瘾行为的因果关联及分子机制，是当前成瘾领域亟待填补的关键科学空白。
2026 年 4 月 4 日，北京大学基础医学院孙琳琳团队联合首都医科大学附属北京朝阳医院王宁团队在 Translational Psychiatry上在线发表题为 “ECM remodeling in the mPFC exacerbates cocaine-induced hyperactivity and impairs threat vigilance” 的研究论文，该研究首次揭示长期接触可卡因可诱导 mPFC 发生特异性 ECM 重塑，chABC 介导的非特异性 ECM 降解会通过上调 Lox 表达反常加剧成瘾行为，Lox 是逆转威胁感知缺陷的关键分子，为可卡因成瘾的 ECM 靶向干预提供全新理论与实验支撑。
01 长期接触可卡因诱导小鼠自主活动亢进与姿势异常
为明确长期接触可卡因对小鼠基础运动行为的影响，研究团队采用 BehaviorAtlas 3D‑AI 动物行为分析系统，对连续 7 天腹腔注射可卡因的小鼠进行行为量化分析，通过多相机三维重建追踪小鼠 16 个身体部位的 3D 运动轨迹，并结合机器学习算法，将40种细粒度运动模式聚类为7种明确的行为表型（Fig.1A）。主成分分析结果显示，生理盐水组与可卡因组小鼠在运动学参数与运动特征维度呈现显著分离（Fig.1B）。定量检测发现，可卡因处理显著增加小鼠运动距离，且该效应在第 4 天达到峰值，同时小鼠躯体角度与体长显著增大，呈现僵硬、过度伸展的异常姿势（Fig.1C–E）。上述结果证实，长期接触可卡因可稳定诱导小鼠产生自主活动亢进与躯体姿势异常，且行为改变具有时间依赖性特征。
02 长期接触可卡因损伤小鼠运动协调能力与环境威胁感知能力
基于上述运动行为异常的结果，研究团队进一步将小鼠 40 种精细运动模式聚类为 7 类核心行为表型，系统解析可卡因对小鼠复杂行为的调控作用（Fig.2A）。行为谱分析显示，长期接触可卡因显著增加奔跑、嗅探等刻板探索行为，同时显著减少向上伸展、抬头等主动威胁评估行为，以及蜷缩、旋转等防御行为与运动协调行为（Fig.2B）。其中，威胁评估行为的减少在第 4 天最为显著，提示长期接触可卡因不仅加剧自主活动亢进，还会特异性损伤小鼠的环境威胁感知与运动协调能力，构建出可卡因诱导的核心行为异常谱。
03 长期接触可卡因重塑 mPFC 的 ECM 结构
为探究可卡因诱导行为异常的神经结构基础，研究团队通过紫藤凝集素（WFA）染色标记 mPFC 的 PNNs 与间质 ECM，解析可卡因对 ECM 结构的调控作用（Fig.3A）。定量分析发现，长期接触可卡因显著升高前边缘皮层（PrL）与边缘下皮层（IL）的间质 WFA 信号强度，PNNs 密度无显著变化（Fig.3B–E）；层特异性分析显示，可卡因诱导的 WFA 信号增强主要集中在皮层第 5 层，且显著增加 PrL 区小白蛋白阳性（PV⁺）神经元被 PNNs 包裹的比例，同时提升 PNNs 强度水平（Fig.3F–I）。上述结果表明，长期接触可卡因可引发 mPFC 区 ECM 的特异性结构重塑，表现为间质 ECM 沉积增加、PV⁺神经元周围 PNNs 强化，且该重塑具有皮层层特异性特征。
04 长期接触可卡因改变 ECM 组分表达，chABC 可高效降解 mPFC 的 CSPGs
为明确 ECM 结构重塑的分子基础，研究团队采用实时荧光定量 PCR（qPCR）检测 mPFC 区 ECM 核心组分的表达水平，发现长期接触可卡因显著上调神经蛋白聚糖（ncan），下调Ⅰ 型胶原 α2 链（col1a2），并通过免疫荧光证实 Neurocan 蛋白在 PrL 与 IL 区显著升高（Fig.4A–C）。为验证硫酸软骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）降解对 ECM 的作用，研究团队在 PrL 区微量注射 chABC，结果显示 chABC 可在 3 天内高效清除 PNNs 与间质 CSPGs，效应持续至少 2 周（Fig.4D–F）；在可卡因处理小鼠中，chABC 同样显著降低 PrL 区总 WFA 强度、PNNs 密度、间质 WFA 强度及 Neurocan 表达（Fig.4G–J）。该结果证实，chABC 可特异性、高效降解 mPFC 区的 CSPGs，为后续探究 ECM 降解对可卡因行为的影响提供可靠干预手段。
05 chABC 介导的 ECM 降解反常加剧可卡因诱导的行为异常
为验证 ECM 降解对可卡因相关行为的影响，研究团队在 PrL 区注射 chABC 后给予长期可卡因处理，检测小鼠行为变化（Fig.5A）。主成分分析显示，可卡因 + chABC 组小鼠的行为特征与对照组分离最为显著（Fig.5B）。与可卡因 + 青霉素酶（PEN）组相比，chABC 处理进一步加剧小鼠的自主活动亢进，显著增加奔跑、嗅探行为，同时更严重地损伤威胁评估与运动协调行为，使向上伸展、抬头、旋转行为进一步减少（Fig.5C–G）。分子检测显示，chABC 可逆转可卡因诱导的 ncan 上调与 col1a2 下调，同时显著上调骨桥蛋白（Spp1）、赖氨酰氧化酶（Lox）、纤连蛋白（fn1），其中 Spp1 上调 35 倍、Lox 上调 11 倍（Fig.5H）。上述结果表明，chABC 介导的 CSPGs 降解并非改善可卡因行为，反而通过诱导 ECM 组分代偿性重编程，反常加剧多动与威胁感知缺陷。
06 敲低 Lox 可部分挽救 chABC 加剧的威胁感知缺陷
为明确 Spp1 与 Lox 在 chABC 反常效应中的作用，研究团队通过小干扰 RNA（siRNA）在 PrL 区分别敲低 Spp1 与 Lox，检测行为挽救效应（Fig.6A）。qPCR 结果证实 siRNA 可高效、特异性敲低 Lox 与 Spp1 表达（Fig.6B）。主成分分析显示，仅 Lox-siRNA 组小鼠的运动特征与乱序对照组呈现分离趋势（Fig.6C）。行为学检测发现，Lox 敲低不影响 chABC 加剧的多动与姿势异常，但可显著增加小鼠躯体高度，减少嗅探行为，同时恢复向上伸展、抬头等威胁评估行为（Fig.6D–G）；而 Spp1 敲低无上述挽救效应。该结果证实，Lox 是介导 chABC 加剧威胁感知缺陷的关键分子，敲低 Lox 可特异性逆转该行为损伤，且不影响自主活动。
07 研究结论与意义
研究结论
1.长期接触可卡因可诱导 mPFC 区发生特异性 ECM 重塑，表现为间质 ECM 沉积增加、PV⁺神经元周围 PNNs 强化，同时伴随 ncan 上调与 col1a2 下调。
2.chABC 介导的 PrL 区 CSPGs 降解会反常加剧可卡因诱导的自主活动亢进、运动协调损伤与威胁警觉缺陷。
3.chABC 通过触发 ECM 组分代偿性重编程显著上调 Lox 表达，Lox 是调控威胁感知的核心分子，敲低 Lox 可特异性挽救 chABC 加剧的威胁感知缺陷。
研究意义
1.理论创新： 颠覆传统 “ECM 降解可改善成瘾行为” 的认知，首次证实 mPFC 区 ECM 重塑是可卡因成瘾行为恶化的关键机制，明确 ECM 调控成瘾行为具有脑区与行为表型特异性。
2.机制突破： 揭示 Lox 介导的 ECM 交联硬化 是 chABC 产生反常效应的核心分子通路，分离了威胁感知与自主活动的调控机制，为可卡因成瘾提供全新分子靶点。
3.临床转化： 摒弃非特异性 ECM 降解策略，提出靶向 Lox 的精准干预思路，为可卡因成瘾的非药物治疗提供全新方向，推动 ECM 靶向策略从基础研究向临床转化。
4.方法学价值： 结合 3D 运动捕捉与无监督行为聚类技术，实现可卡因诱导行为的精细化、客观化量化，为成瘾行为学研究提供标准化技术范式。
08 Bayone 助力科研
该研究论文应用了一湾生命科技(BAYONE)自主研发的 3D-AI 小鼠行为分析系统，为成瘾行为表型的精细化研究提供了重要工具支撑。一湾生命科技致力于通过 AI 技术，为脑科学及脑疾病研究等领域提供新一代更高效、更精准的仪器、软件、服务和标准。一湾生命科技专注于推动 AI 精细行为学技术在神经疾病模型的研究中发现新的生物标志物、表型鉴定及愈后评估等方面的应用。如果您对这一技术感兴趣，或者需要进一步了解 “如何通过专业行为学软件，复现类似研究中的成瘾行为检测范式”，或针对特定行为学实验定制分析方案，欢迎了解更多关于 BehaviorAtlas 3D-AI 动物行为分析系统 的信息！
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参考文献：
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Lin X, Huo Y, Wang X, Yu J, Liu Z, Fan X, Guo S, Ye X, Zhang X, Li Y, Wang N, Sun L. ECM remodeling in the mPFC exacerbates cocaine-induced hyperactivity and impairs threat vigilance. Transl Psychiatry . 2026 Apr 4. doi: 10.1038/s41398-026-04014-5. Epub ahead of print. PMID: 41935043.