为什么人在长期压力下，总是睡不安稳、半夜容易醒、睡眠质量急剧下降？这究竟是心理感受，还是背后存在明确的神经生物学机制？近日，空军军医大学西京医院董海龙教授团队、赵广超副教授团队在 Neuron 期刊发表论文，巧妙地借助一湾生命科技 BehaviorAtlas 3D-AI 小鼠行为分析系统 开展研究，揭示了慢性社交挫败应激介导睡眠碎片化及纺锤波生成障碍的神经机制。
当人长期处于压力环境中，除了焦虑、抑郁等情绪问题，一个更普遍的困扰是：睡不好。入睡困难、半夜频繁醒来、睡眠浅、醒后疲惫……这些睡眠问题不仅影响白天的精力，还会进一步加重情绪障碍。据统计，约 20%-35% 的成年人受睡眠障碍困扰，而慢性应激是重要的触发因素。那么，压力究竟是如何 “偷走” 我们的睡眠？这背后是否存在明确的神经环路机制？
2026 年 5 月 19 日，空军军医大学西京医院董海龙教授、赵广超副 教授团队在 Neuron 发表题为 “Hyperexcitable VTA-mPFC dopaminergic circuit disrupts sleep spindle and mediates sleep fragmentation after chronic social defeat stress” 的研究论文（共同第一作者：李瑞、张昕昕、李建楠），该研究进一步揭示了慢性应激通过诱导 VTA 多巴胺能神经元放电模式从 Tonic 向 Burst 病理性转变，导致 mPFC 内多巴胺过量释放，进而破坏睡眠纺锤体的连续性与 NREM 睡眠稳定性，为应激性睡眠障碍的神经环路机制和潜在靶向干预提供了全新的理论框架。值得一提的是本研究还应用了一湾生命科技 BehaviorAtlas 3D-AI 小鼠行为分析系统进行精细行为分析。
01
3D精细行为分析揭示：慢性应激小鼠存在异质性行为表型
为了研究慢性应激对睡眠的影响，研究者首先建立了慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型，并设置了慢性社会挫败应激组（CSDS）与对照组（Ctrl）。但传统方法往往将所有应激小鼠视为同质群体。那么，应激小鼠之间是否存在个体差异？这些差异与睡眠障碍是否相关？
研究人员利用一湾生命科技自主研发的 BehaviorAtlas 3D-AI 精细行为分析系统，对小鼠的自发行为进行了高维运动学分析。该系统通过 4 个相机采集小鼠身体 16 个关键点（鼻、耳、颈、四肢、爪、背、尾部）的 3D 骨架轨迹，基于动态时间规整核进行相似性度量，经 UMAP 降维后无监督聚类为 40 种行为动作，再进一步归为 13 种精细行为亚型。
结果显示（如图 1），CSDS 小鼠的探索类行为（rearing、running、trotting）显著减少；刻板/焦虑类行为（hunching、grooming）显著增加（图 1L 和 S3A–S3D）。进一步无监督聚类将 CSDS 小鼠分为两个亚群（Cluster 1 和 Cluster 2），其中 Cluster 2 表现出更强的焦虑样行为、社交记忆受损、社交回避（图 1M），这一精细行为分型为后续将睡眠障碍与行为表型关联分析奠定了基础。
02
慢性应激导致 NREMs 睡眠碎片化与纺锤波异常
研究者通过无线脑电/肌电（EEG/EMG）遥测系统连续监测小鼠 24 小时睡眠结构，发现：
- CSDS 小鼠 NREMs 总时间增加，但睡眠高度碎片化： 主要表现为短时 NREM 片段（<100 秒）增多，平均 NREM episode 时长显著缩短（图 1B-I）
- 睡眠纺锤波（spindle）严重受损： 密度下降、持续时间缩短、波形不对称、δ-纺锤波相位耦合减弱（图 2A-G）
- 纺锤波密度与 NREM 稳定性正相关： 纺锤波越少，睡眠越碎片化（图 2C）
有趣的是，无论应激小鼠表现为“易感”（社交回避）还是“韧性”（社交正常），其睡眠异常高度一致（图 S2）。这说明睡眠障碍是慢性应激的一个稳健生理标志，独立于情绪行为表型。
03
VTADA 神经元过度爆发式放电是核心机制
为探究神经机制，研究者在 DAT-Cre 小鼠 VTA 中表达 ChR2，结合光电极（optrode）记录神经元放电与睡眠状态的关联（图 3A-C）。
关键发现：
- VTADA 神经元的放电频率和爆发式放电（burst firing）与纺锤波密度呈负相关（图 3D-F）
- CSDS 后，VTADA 神经元在 NREMs 阶段的放电率显著升高，爆发指数特异性增加（图 3I-L）
- VTA 非 DA 神经元虽也有变化，但 NREMs 阶段爆发指数未增加（图 S3），证明 DA 神经元具有状态特异性
这意味着：慢性应激使 VTADA 神经元在 NREMs 阶段“过度兴奋”，以爆发模式放电，直接 “打断” 睡眠纺锤波的正常发生。
04
VTADA→mPFC 通路多巴胺过度释放破坏纺锤波
VTADA 神经元广泛投射到多个脑区。研究者通过顺行/逆行示踪、mGRASP 突触标记、病毒示踪等技术，确定 mPFC（内侧前额叶皮层）是关键的投射靶区（图 4A-C）。
利用 GRAB_DA 多巴胺荧光探针结合光纤记录和双光子成像，研究者发现：
- CSDS 后，小鼠在 NREMs 阶段 mPFC 中多巴胺水平异常升高（图 5A-E）
- 这种升高与 VTADA 神经元的爆发式放电时间上高度吻合
- 相关性分析显示：mPFC 多巴胺水平与纺锤波密度呈负相关（图 5F）
05
证实 VTADA→mPFC 通路是睡眠障碍的充分必要条件
_ 激活通路 → 模拟应激表型
在正常小鼠中，通过光遗传或化学遗传（hM3Dq，图 6A-G）选择性激活 VTADA→mPFC 通路，可完全复制 CSDS 诱导的睡眠碎片化和纺锤波异常：NREMs 碎片化、纺锤波密度下降、波形异常。
_ 抑制通路 → 逆转应激表型
在 CSDS 建模过程中，每日通过化学遗传（hM4Di）抑制该通路，显著改善了应激诱导的睡眠异常：纺锤波密度和时长恢复，睡眠连续性改善（图 6H-N）。
_ 受体机制：D2 受体占主导
进一步在 mPFC 微注射多巴胺受体激动剂/拮抗剂发现：
-
D2 受体激动剂可模拟睡眠异常
-
D1/D2 受体联合拮抗可逆转睡眠碎片化（图 S4）
06
HCN 通道介导的 Ih 电流增强是过度放电的离子基础
研究者进一步探究 VTADA 神经元过度放电的离子机制。全细胞膜片钳记录显示：
- CSDS 后，投射到 mPFC 的 VTADA 神经元 Ih 电流幅度显著增加（图 7A-B）
- 应用 HCN 通道阻断剂 DK-AH 269 可有效抑制 Ih 电流（图 7C）
- 在体给予 DK-AH 269 可逆转 CSDS 诱导的放电率升高和爆发式放电（图 7D-G）
- 最终恢复睡眠纺锤波密度和 NREMs 稳定性（图 7H-M）
这为应激性睡眠障碍提供了离子通道水平的潜在治疗靶点。
07
总结
本研究通过一湾生命科技 BehaviorAtlas 3D-AI 小鼠精细行为分析系统、在体电生理、光纤记录、双光子成像、化学/光遗传等先进技术，首次系统揭示了：慢性应激 → VTADA 神经元 HCN 通道介导的 Ih 电流增强 → 爆发式放电增加 → mPFC 多巴胺过度释放 → 睡眠纺锤波中断 → NREMs 碎片化 → 睡眠障碍。
该发现不仅阐明了“压力导致睡不好”的神经环路机制，还为应激相关睡眠障碍（如抑郁症、PTSD 患者常见睡眠问题）提供了潜在干预靶点—— HCN 通道阻断剂和 D2 受体拮抗剂有望成为新型睡眠改善药物。
08
Bayone 助力科研
值得一提的是，该研究论文使用了一湾生命科技（BAYONE）的 BehaviorAtlas 3D-AI 动物行为分析系统，展现了精细行为分析在神经科学研究中的巨大价值。通过更高维、更精准的行为学评估，研究人员能够更加深入地解析神经环路与复杂情绪行为之间的动态关系，为脑科学研究带来新的突破方向。
BehaviorAtlas 3D-AI 动物行为分析系统是**国内首家 3D-AI 精细行为学分析系统，可以在三维层面分析动物的精细行为；追踪 16+ 个身体点，实现行为全面量化；提取 40+ 种行为亚型，包括嗅探、梳理、跳跃等行为；计算100+ 种参数，捕捉动物行为的每一个细节；输出专业级可视化图表，满足SCI论文发表要求。**目前，BehaviorAtlas 3D-AI 动物行为分析系统已经在大、小鼠、非人灵长类动物、犬类等模式动物上，针对自闭症、帕金森症、抑郁症、老年痴呆、脑出血等疾病模型以及精神类药物筛选上进行了多种应用。在此，我们也感谢 BehaviorAtlas 的用户对我们系统的关注和支持，希望 BehaviorAtlas 能够帮助更多的科研人员去解答生命科学中的难题。
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参考文献：
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Li R, Zhang X, Li J, Li H, Wang R, Xue R, Wang H, Wang D, Liu L, Yu X, Cai M, Wang J, Wu Z, Yang Q, Li A, Wang Q, Gu T, Wang S, Zhao G, Dong H. Hyperexcitable VTA-mPFC dopaminergic circuit disrupts sleep spindle and mediates sleep fragmentation after chronic social defeat stress. Neuron. 2026 May 19:S0896-6273(26)00332-6. doi: 10.1016/j.neuron.2026.04.037 . Epub ahead of print. PMID: 42161276.