2026 年 3 月 7 日，中山三院戎利民教授团队通过 BehaviorAtlas AI 小鼠运动功能分析系统等技术证实：神经元特异性过表达 OSBPL10 的小鼠在脊髓损伤后运动功能恢复显著提升。该研究阐明核心机制： OSBPL10 通过转运磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）修复溶酶体膜、恢复自噬，进而抑制神经元铁死亡，最终促进脊髓损伤的功能与组织学恢复。一湾生命科技 BehaviorAtlas AI 小鼠运动功能分析系统 为本研究步态与运动学分析提供关键技术支撑！
脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）导致不可逆神经损伤，导致损伤部位远端节段的运动功能受损，病理上分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。迄今为止，大量研究聚焦于继发性损伤阶段，其中神经元自噬 - 溶酶体功能异常是 SCI 早期的主要病理机制，而溶酶体损伤的修复需要大量脂质供给。研究表明，脂质转运蛋白在神经元细胞器的修复过程中发挥关键作用。然而，这些蛋白是否调控 SCI 后的功能恢复及其内在机制仍不明确。
溶酶体是细胞内重要的降解与信号枢纽，其膜完整性破坏，即溶酶体膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization, LMP）会直接导致自噬流受阻、水解酶泄漏，最终诱发神经元铁死亡。铁死亡作为 SCI 后神经元丢失的主要形式，与溶酶体功能异常密切相关。
2026 年 3 月 7 日，中山大学附属第三医院脊柱外科戎利民教授团队在 Journal of Neuroinflammation 发表题为 “OSBPL10 alleviates neuronal ferroptosis via lysosomal membrane repair in a PS-dependent manner after spinal cord injury” 的研究论文，该研究通过实验验证，**首次发现 OSBPL10 是 SCI 后的关键内源性保护蛋白，并完整阐明其通过 PS 依赖的溶酶体膜修复，减轻 LMP，恢复自噬、抑制神经元铁死亡和氧化应激，最终促进神经功能恢复的全新机制。**这一发现具有良好的临床应用前景，为开发基于 OSBPL10 的 SCI 新型治疗策略奠定了坚实的机制基础。
01
表型筛选：锁定 OSBPL10 与神经元溶酶体、自噬、铁死亡通路
研究通过 RNA 测序、Western blot 及临床样本检测发现：小鼠 SCI 后，Osbpl10 基因与蛋白水平显著降低，损伤后 3 天达最低；并且 SCI 患者脑脊液中 OSBPL10 水平显著低于对照组，亚急性期最低，且与损伤严重程度呈负相关（图 1A-H）。上述结果提示，OSBPL10 可作为 SCI 中的保护因子 。研究通过免疫荧光分析其空间定位，结果显示 OSBPL10 主要表达于运动神经元，损伤后荧光强度明显下降（图 1I,J）。上述结果提示，OSBPL10 表达下调是 SCI 后内源性修复不足的重要原因，并特异性定位于神经元。 接着，研究对过表达 OSBPL10 小鼠的脊髓组织进行转录组测序，分析结果显示 OSBPL10 调控自噬、溶酶体稳态及铁死亡相关通路。
02
功能验证：神经元过表达 OSBPL10 促进 SCI 后运动功能恢复
为进一步探究 OSBPL10 在体内的功能作用，研究构建神经元特异性过表达 OSBPL10 的小鼠（AAV-Osbpl10），进行多维度的功能评估（图 2A），下述结果证实了过表达 OSBPL10 可显著促进 SCI 后运动功能与组织学恢复。
- BMS 运动评分：SCI 后 AAV-Osbpl10 组后肢功能显著优于对照组，后肢功能显著改善（图 2B）。
- BehaviorAtlas 2D 步态分析：SCI 后 AAV-Osbpl10 组步幅更长、最大足趾抬高高度更高（图 2C-E）。
- 运动诱发电位（MEP）：SCI 后 AAV-Osbpl10 组波幅显著升高，神经传导信号更强（图 2F,G）。
- 尼氏染色与 NEUN 荧光：SCI 后 AAV-Osbpl10 组脊髓前角运动神经元存活数量显著增加（图 2H-J）。
03
机制挖掘：一条完整的神经保护通路
过表达 OSBPL10 对 SCI 后的潜在机制：增强自噬，减轻铁死亡与氧化应激
为进一步探究 OSBPL10 影响 SCI 后功能恢复的潜在机制，研究进行了批量 RNA 测序，结果表明 OSBPL10 过表达降低氧化应激和铁死亡相关基因表达水平，激活吞噬体通路（图 3A-C）。Western blot、qPCR 和免疫荧光检测自噬相关指标变化，结果显示：OSBPL10 过表达显著上调 ATG5、VPS34、BECLIN1、LC3-II；自噬底物 P62 蛋白水平显著降低，提示自噬流恢复通畅。P62 转录升高但蛋白降解加快，进一步证明自噬流被恢复（图 3D-I）。
铁死亡是脊髓损伤后神经元死亡的主要形式，研究随后检测 SCI 后神经元铁死亡和氧化应激程度，铁死亡核心指标检测显示：促铁死亡蛋白 ACSL4、4HNE、TP53 下调；抗铁死亡蛋白 SLC7A11、GPX4 上调；Fe²⁺、MDA、ROS 降低，GSH 升高，抗氧化能力提升（图 4）。这些结果证明：OSBPL10 能强力抑制 SCI 后神经元铁死亡。
进一步关联：OSBPL10 过表达通过激活自噬抑制 SCI 后铁死亡
研究旨在进一步探究 OSBPL10 过表达后损伤脊髓中自噬、氧化应激和铁死亡变化的相关性。 为验证因果关系，研究使用自噬起始抑制剂 3-MA 进行挽救实验，结果发现：3-MA 阻断自噬后，OSBPL10 无法提升 LC3-II、无法降低 P62，而铁死亡重新激活，运动功能与神经元保护效果消失（图 5）。这些结果表明，自噬抑制剂 3-MA 可完全逆转 OSBPL10 的保护作用，进一步证实了 OSBPL10 通过增强自噬抑制铁死亡。
核心关键：OSBPL10 以 PS 依赖方式减轻 LMP、恢复自噬、抑制铁死亡
鉴于 OSBPL10 在抑制铁死亡和恢复自噬流中的重要作用，并结合过往研究报道中 LMP 导致溶酶体损伤进而影响自噬的作用，研究进一步验证 OSBPL10 与溶酶体稳态的关系。结果显示（图 6）：SCI 小鼠中出现更多 CTSB 弥散分布的神经元，提示溶酶体膜破裂；而 OSBPL10 过表达能够显著减少 CTSB 弥散，恢复溶酶体定位。为进一步确定 LMP 是否影响溶酶体活性，分析结果显示，SCI 降低溶酶体中 CTSB 和 NAGLU 活性，同时升高其在细胞质组分中的活性，而 OSBPL10 过表达显著缓解这些 SCI 诱导的变化，显著增强与溶酶体共定位，提示其可能直接参与溶酶体修复。
研究进一步探究脂质转运蛋白 OSBPL10 通过与潜在脂质分子相互作用发挥的神经保护作用，通过分子对接与挽救实验证实：OSBPL10 与 PS 结合力极强（-7.1 kcal/mol），与胆固醇结合极弱；PS 合成抑制剂 DS5 可完全逆转 OSBPL10 的保护作用，而胆固醇抑制剂（阿托伐他汀）无影响（图 7）。
而行为学评估显示，与 SCI+AAV-Osbpl10 组相比，SCI+AAV-Osbpl10+DS55980254 组运动功能恢复显著受损，表现为 BMS 评分降低、步幅减小、最大足趾抬高高度降低、MEP 振幅降低。组织学检查显示，该组运动神经元数量和 NEUN + 神经元密度显著减少。相比之下，阿托伐他汀不影响 OSBPL10 过表达对 SCI 小鼠运动功能的改善作用。综上所述，这些结果证实：OSBPL10 过表达以 PS 依赖而非胆固醇依赖方式改善 SCI，修复溶酶体膜，这是其唯一核心通路。
04
总结
本研究证实 OSBPL10 是 SCI 的保护因子。 机制上，研究阐明了 OSBPL10-PS 轴介导的溶酶体膜修复效应与神经元自噬流受损引发的铁死亡密切相关。**研究首次将 OSBPL 家族、溶酶体修复、自噬、铁死亡四条关键通路串联，为脑损伤、神经退行性疾病提供通用思路。**该调控轴最终提高 SCI 后神经元存活率，为开发以溶酶体靶向干预为核心的 CNS 损伤新型通路靶向治疗提供了坚实实验基础。
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Bayone 助力科研
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参考文献：
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Zhang H, Luo Y, Kang Y, et al. OSBPL10 alleviates neuronal ferroptosis via lysosomal membrane repair in a PS-dependent manner after spinal cord injury. J Neuroinflammation . Published online March 7, 2026. doi:10.1186/s12974-026-03760-z