Science：热门减肥药经过测试可用于成瘾治疗
2005 年，当被称为 GLP-1 类似物的糖尿病治疗药物进入市场时，医生告知服用这种药物的病人可能会减轻少量体重。但在当时这种说法没有具体有力的数据支撑，很难令人信服。2023 年，一项研究[1]发现，口服 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）的肥胖者的体重可下降 15% 以上，其中两种药物现已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于减轻体重。瘦身治疗需求的激增导致了减重药物的短缺。科罗拉多大学医学院的临床心理学家 Joseph Schacht 说，“这类药物正大受欢迎。”
拓展
《柳叶刀》（The Lancet）
- OASIS 1：OASIS 1 研究结果显示，每天口服50 mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者（不伴有 T2D）体重大幅度下降，治疗 68 周后，患者体重平均下降 15.1%，实现减重≥5% 的患者比例高达 85%。
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- PIONEER PLUS：PIONEER PLUS 研究结果显示，与目前获批的口服治疗剂量（14 mg）相比，口服更高剂量（25 mg 或 50 mg）的司美格鲁肽可带来更优效的血糖控制和减重疗效，且安全性良好。
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然而，患者报告和动物研究却发现了一些吸引人的现象，表明这些药物可能会产生另一种意想不到的、受欢迎的效果：对抗成瘾。大多数早期试验都令人失望，原因或许是他们使用的药物效力较弱。现在，至少有九项二期临床试验正在进行或正在计划中，以测试更强大的化合物司美格鲁肽（semaglutide）及其化学同类药物是否能帮助患者抑制香烟、酒精、阿片类药物或可卡因的使用。这几项临床试验成功的几率很高。美国国家药物滥用研究所的神经药理学家 Leandro Vendruscolo 表示，“semaglutide（商品名为 Wegovy、Ozempic 和 Rybelsus）的确是过去几十年来最令人激动的药物。”
俄克拉荷马州立大学健康科学中心的临床神经科学家 W. Kyle Simmons 表示，如果新试验的结果是积极的，成瘾科学可能会迎来自己的“百忧解时刻”。20 世纪 80 年代，这种药物给精神病学带来了翻天覆地的变化，并促使抗抑郁药更广泛地使用。
长期以来，科学家们一直在寻找新的成瘾药物。尽管 FDA 已经批准了几种药物，其中包括三种用于酒精使用障碍患者的药物，但这些药物只对一小部分受试者有效。加州大学洛杉矶分校的临床神经科学家 Lara Ray 表示，“制药行业尚未推出新化合物，部分原因是公司认为患者不会坚持治疗，因此开发这些药物的投资回报率很低。” 上一种治疗酒精成瘾的“新”药物于 2006 年获得 FDA 批准，该“新”药物是纳曲酮注射剂，而纳曲酮口服药物早在 20 世纪 80 年代就已上市。
因此，当服用 GLP-1 类似物治疗糖尿病或减肥的患者报告说，他们对酒精和尼古丁等物质的嗜好有所下降时，成瘾领域的研究人员和医生都兴奋起来。Schacht 说，“你通常不会听到人们说某种药物会降低他们对饮酒的兴趣。”
研究人员仍在探索 GLP-1 类似物如何实现这一壮举。这些药物复制了胰高血糖素样肽-1 激素的作用：通过刺激胰腺中的胰高血糖素样肽-1 受体，它们能刺激胰岛素的释放并引发其他有益的反应，这也解释了它们是如何帮助糖尿病患者的。另外，大脑中的一些结构（包括与我们的奖赏通路相关的脑区）也会产生 GLP-1 或携带这种激素的受体，这些通路会驱使我们追求愉悦的活动，比如吃美味的食物或与朋友出去玩。宾夕法尼亚州立大学医学院的行为神经科学家帕 Patricia Grigson 说，“成瘾涉及劫持大脑中的奖赏通路。” 研究人员认为，GLP-1 类似物在一定程度上通过抑制这一系统的活动来刺激减肥，而同样的机制也可以解释为什么服用这种药物的人说他们喝酒和吸烟的兴趣减少了。
在啮齿类动物和灵长类动物身上进行的研究揭示了这一机制，并证实这些药物能降低对酒精、芬太尼、尼古丁和海洛因等物质的欲望。哥本哈根大学的临床精神病学家 Anders Fink-Jensen 及其同事甚至证明，这些药物对一群生活在加勒比海圣基茨和尼维斯岛上的酒精成瘾的猴子有效[2]。这些吵闹的灵长类动物因经常从游客那里偷走大量酒精饮料并饮用而臭名昭著。
然而，到目前为止，只有两项临床试验表明这些药物可以抑制成瘾。其中，休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的临床医生兼研究员 Luba Yammine 研究团队在 2021 年发现，在佩戴尼古丁贴片并每周注射第一代 GLP-1 类似物艾塞那肽的患者中，46% 的人戒烟了；而在仅依靠贴片戒烟的人中，戒烟率仅为 27%[3]。Yammine 说，“这在戒烟研究领域是相当不错的。” 第二项针对暴饮暴食的初步试验也取得了积极成果。
其他四项临床试验均一无所获。Fink-Jensen 及其同事对 127 名酒精使用障碍患者进行了其中一项研究[4]。在为期 6 个月的试验中，所有参与者都通过行为疗法来帮助患者戒酒，其中有 62 名患者每周注射艾塞那肽。然而，研究人员去年透露，两组人的饮酒量和酗酒天数的减少量大致相同。Fink-Jensen 说，“这让我们大吃一惊。” 一项针对可卡因消费的试验结果也是负面的，其他针对吸烟和暴饮暴食的研究也是如此。但 Fink-Jensen 指出，这些试验，即使是成功的试验，都是使用了较旧的 GLP-1 类似物。与以前的药物相比，司美格鲁肽与 GLP-1 受体结合得更紧密，诱导的减肥效果更好。因此，Fink-Jensen 和其他研究人员启动了新的试验，且几乎所有的试验都使用了司美格鲁肽，他们希望这些试验能揭示更强的抗成瘾能力，帮助确定哪些患者最有可能受益，并阐明药物是如何发挥作用的。
为了证实 GLP-1 类似物是否能抑制对酒精的渴望，Schacht 和其同事将在患有酒精使用障碍的受试者的面前倒满一杯受试者最喜欢的饮料，并让受试者在举杯闻香后，让患者对其自己的饮酒动机进行评分。北卡罗来纳大学医学院临床心理学家 Christian Hendershot 研究团队的另外两项研究为，受试者将尝试尽可能长时间地戒烟或戒酒，受试者坚持的时间越长，赢取的现金就越多。他说，为受试者提供衡量其上瘾程度的机会，这种方法是有效的，因为它可以提高检测药物效果的灵敏度。
目前的试验还采用了测量大脑活动的技术，包括脑电图和功能性核磁共振（fMRI），以测量大脑活动，寻找药物作用机制的线索。迄今为止，只有一项已发表的研究（Fink-Jensen 及其同事进行的艾塞那肽临床试验）收集了接受 GLP-1 激动剂作为成瘾治疗的患者数据。研究人员使用 fMRI 确定了患者观看酒精饮料照片时奖赏系统中三种大脑结构的活动，但研究结果尚无定论。与服用安慰剂的参与者相比，服用艾塞那肽的患者在一个结构（腹侧纹状体）中表现出较少的活动，但其他两个区域的活动没有变化。研究人员希望这项新研究能够更清楚地了解这些药物对大脑回路的影响。
如果 GLP-1 类似物在当前的 2 期试验中被证明有效，那么每年花费超过 12,000 美元来获取药物可能会成为一个问题。新墨西哥大学心理学家 Katie Witkiewitz 表示，“由于高昂的费用和其他障碍，患有药物滥用障碍的患者往往无法获得目前的成瘾治疗。” “我不希望司美格鲁肽成为一种只有富人才能使用的药物。”
在美国，如果这些药物获得 FDA 批准作为成瘾治疗药物，保险可能会有所帮助。而这将要求制药公司提供更大规模的三期试验的数据。在此期间，医生仍然可以开出“超药品说明书用药”的药物。但由于保险公司通常不承保“超药品说明书用药”处方，所以患者必须自己买单。
研究人员和医生还担心其他潜在的副作用，而不仅仅是常见的药物引起的恶心和呕吐等胃肠道问题。**Ray 担心它们的效果可能会影响患者的生活乐趣，这种情况称为快感缺失，与抑郁、自杀和旧病复发有关。**而且，如果患者多年服用 GLP-1 类似物，可能会出现新的问题。剑桥大学的分子神经内分泌学家 Giles Yeo 指出，“用于减肥的司美格鲁肽在 2021 年才进入市场，所以我们需要对药品长期安全有一个更好的认识。”
如果这些药物获得用于成瘾治疗的批准，医生将进一步面临一个障碍：如何确定将它们纳入治疗计划。研究人员警示说，这些药物并不会像一些热门文章所暗示的那样是万能药。它们可能更像百忧解和其他抗抑郁药，只对一小部分患者有效。但即便如此，也是一种福音。Ray 说，“即使只对五分之一的患者有疗效，也可以帮助很多人。”
参考文献
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1.Knop FK. et al. “Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial” (2023) The Lancet DOI:Redirecting.
2.Thomsen, M., Holst, J.J., Molander, A. et al. Effects of glucagon-like peptide 1 analogs on alcohol intake in alcohol-preferring vervet monkeys. Psychopharmacology 236, 603–611 (2019). Effects of glucagon-like peptide 1 analogs on alcohol intake in alcohol-preferring vervet monkeys | Psychopharmacology.
3.Luba Yammine, PhD and others, Exenatide Adjunct to Nicotine Patch Facilitates Smoking Cessation and May Reduce Post-Cessation Weight Gain: A Pilot Randomized Controlled Trial, Nicotine & Tobacco Research, Volume 23, Issue 10, October 2021, Pages 1682–1690, https://doi.org/10.1093/ntr/ntab066.
4.Mette Kruse Klausen, … , Tina Vilsbøll, Anders Fink-Jensen.Exenatide once weekly for alcohol use disorder investigated in a randomized, placebo-controlled clinical trial.Published September 6, 2022.Citation Information: JCI Insight. 2022;7(19):e159863. JCI Insight - Exenatide once weekly for alcohol use disorder investigated in a randomized, placebo-controlled clinical trial.