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Nature Reviews Neuroscience（IF:34.7） | 为什么女性生完孩子后会「母爱泛滥」？

摘要：我们正在目睹与怀孕和生育有关的神经生物学过程的科学兴趣急剧增加。越来越多的证据表明，在分娩前后，初为人母的母亲会经历一种与母性行为相关的特定神经解剖学变化模式。在这里，我们提供了母性的人类神经生物学适应的概述，重点是怀孕相关的类固醇和肽激素之间的相互作用，以及大脑中的神经可塑性。我们讨论了哪些大脑可塑性机制可能是MRI检测到的结构变化的基础，哪些激素系统可能导致这种神经解剖学变化，以及这些大脑机制如何与母性行为联系起来。本综述提供了一个总体框架，可作为未来调查的路线图。

01 引言

成为母亲在生理和心理层面上都是一个转折性的事件。新生儿的到来需要母亲进行一系列行为适应，以确保后代的福祉。在过去十年中。核磁共振研究一致表明，女性的大脑在怀孕和产后也经历了实质性的神经解剖学变化。这些大脑结构变化和行为适应伴随着激素的极端波动，而激素是大脑可塑性的有效调节剂。然而，激素、大脑可塑性和向母亲转变过程中的行为之间的具体关系仍然需要解开大脑可塑性是指神经系统通过调节细胞功能、大脑结构和连通性来适应生理和环境需求的终身能力。100多年来，激素一直被认为在早期和青春期等敏感发育时期协调神经可塑性。怀孕期间的荷尔蒙波动超过了人类一生中任何其他神经内分泌事件。然而，研究人员直到最近才开始考虑怀孕和产后时期也是激素驱动的大脑可塑性的敏感窗口的可能性。非人类动物模型为理解激素对大脑和母亲行为的影响铺平了道路。对啮齿动物的研究表明，怀孕激素启动了一个被称为“母性照顾回路”的神经回路，它促进了母性行为的发生。母性照料回路的功能激活伴随着结构神经可塑性，包括脑细胞增殖和形态的改变。在目前的工作中，我们提出了细胞水平上激素驱动的神经可塑性可能转化为人类神经解剖学和行为变化的潜在途径。我们首先回顾了与人类怀孕和产后有关的神经解剖学和激素变化的最新证据。必要时，会讨论功能性MRI脑改变，但这超出了本综述的范围。接下来，我们概述了妊娠相关激素促进负责母性行为的神经回路激活的途径。然后，我们描述了这些激素如何触发神经可塑性机制，转化为啮齿动物母体大脑中的神经元和胶质结构变化。最后，我们讨论了激素、神经可塑性和人类母性行为之间的潜在联系，并提出了一系列问题，可以作为未来研究的路线图。

02 母亲的神经解剖学变化

几十年来，成为母亲这一改变人生的事件一直不在磁共振研究的范围之内。第一个描述与怀孕有关的广泛而明显的神经解剖学变化的对照神经成像研究仅在几年前发表。”我们首先总结了第一项研究的主要发现，以及随后的努力，以了解人类怀孕和产后期间大脑发生了什么。怀孕会导致母亲大脑结构的变化。与未分娩的妇女相比，首次分娩的母亲在怀孕前和分娩后2-3个月的评估中显示出广泛的灰质脑容量减少。与怀孕相关的大脑减少是显著的，总皮质灰质体积平均减少3%”。这种灰质体积减少主要位于中线区域(从内侧前额叶皮层(mPFC)延伸到前扣带皮层，从楔前叶皮层延伸到后扣带皮层)、外侧前额叶皮层(主要是额叶中下回)、上颞叶皮层和中颞叶皮层(延伸到脑岛，梭状回和颞顶叶交界处)。灰质减少也会影响皮层下区域，如海马体(和海马旁回)、腹侧纹状体(包含伏隔核的皮层下区域)和背侧纹状体，特别是尾状核。

形态计量学研究还显示，这些灰质减少与皮层变平同时发生，类似于青春期发生的情况，也就是说，大脑皮层变薄、不那么弯曲，脑沟变短、变窄、变浅。这种明显的皮质变平是持久的，在分娩后仍会持续数年纵向研究比较了分娩后和几个月后女性的大脑解剖结构，结果显示，在整个产后期间，大脑容量会增加。具体来说，虽然母亲在产后立即与非母亲相比显示出灰质体积减少，但随着产后时期的进展，这种体积差异部分减少。许多在怀孕期间灰质体积减少的区域与产后增加的区域重合(图1)。这些区域包括楔前叶、颞上回、额下回和内侧前额回，延伸到前扣带、内侧颞区(包括海马、海马旁回和岛)、视觉区域，如枕中回、小脑后部、腹侧纹状体(包括伏隔核)和背侧纹状体(包括尾状核)。这些发现绘制了一个动态轨迹，在怀孕期间体积减少，至少部分，倾向于在产后恢复(图2)。重要的是，灰质在人类怀孕和产后期间变化的完整纵向时间过程仍有待阐明。

图1 向母性过渡期间灰质体积的变化

阴影区域表示脑灰质体积为据报道，在怀孕期间会减少，在产后会增加。值得注意的是，该图只显示了同时的减少和增加已经被记录下来，不包括其他在怀孕期间减少但在产后没有增加的大脑区域，反之亦然。

03 神经解剖学和母性行为

在向母性过渡期间，灰质的变化可能会促进母性行为。在人类中，与怀孕相关的神经解剖学变化程度与不同的自我报告的母婴关系的间接测量有关，包括更高的依恋质量，对新生儿的敌意更低，以及增加的社会选择性(例如，对亲密朋友或家人的强烈偏好)。在产后期间，由下丘脑、杏仁核和苍白球组成的中脑群的灰质体积增加，与母亲将更多的积极添加剂归因于婴儿有关。”此外，女性在怀孕期间伏隔核的体积减少与婴儿出生后对婴儿照片的反应增加的神经激活呈正相关。总而言之，在怀孕期间和产后观察到的大脑结构变化可以作为一种神经调节，促进对新生儿的敏感和及时的行为。

04 神经解剖学和妊娠激素

人类怀孕是一个动态而协调的过程，涉及巨大而复杂的激素波动。然而，当采用全景视图时，我们看到分娩前后激素波动的明显变化(图2)。在怀孕期间上调的类固醇激素在产后急剧下降。同样，催产素和催乳素的水平也有上升和下降，但它们在产后的分泌与母乳喂养和母婴互动有关。值得注意的是，图2所示的激素时间线代表了外周循环中发生的波动。在类固醇激素的情况下，这些变化可能类似于脑内发生的波动，因为类固醇很容易通过不饱和过程穿过血脑屏障。相反，蛋白质激素主要在大脑中产生，然后输出到外周。在这种情况下，通常假设外围水平在某种程度上表示中央生产。然而，我们仍然不知道外围和中枢水平之间的确切关系，外推应谨慎。

母亲的大脑结构变化通常归因于怀孕激素。一些啮齿类动物的研究已经记录了激素——包括雌二醇、黄体酮、皮质酮、催乳素和催产素——如何在向母性过渡的过程中触发神经可塑性。然而，在人类神经影像学研究中，内分泌因素几乎从未被考虑过，即使被收集起来，也很少被考虑。尽管如此，一些新出现的证据表明，怀孕激素与人类大脑结构变化之间存在关系。例如，在妊娠晚期，与妊娠相关的灰质总体积减少与较高的循环雌二醇水平有关。”此外，从怀孕期间灰质体积减少到产后灰质体积增加的转变与分娩前后激素环境的明显变化是一致的(图2)。最后，怀孕期间和青春期(另一个类固醇激素波动最大的时期)大脑结构变化的相似性表明，重叠的激素因素可能会促进这两个时期观察到的神经变化。总的来说，这些观察结果表明，激素因素可能会引发人类怀孕期间的神经可塑性。

05 荷尔蒙和母性行为

非人类动物研究提供了对母性行为的激素调节的深刻理解。母亲行为的体液基础最早的证据之一可以追溯到1972年。Terkel和rosenblattt将怀孕的动物血液输入非母性处女雌性，导致后者迅速诱导母性行为。此外，接受雌二醇、黄体酮和催乳素激素治疗的卵巢切除的雌性处女将其表现为母性的潜伏期从典型的6-7天减少到35-40小时。此外，较新的研究使用条件转基因。研究方法发现，雌激素和催乳素促进母性行为的作用可能是通过位于内侧视前区(MPOA)的特定受体介导的，MPOA是母性脑回路的中心区域。除了这些激素，其他几项研究表明，催产素在刺激母性行为方面还起着额外的作用。具体地说，催产素和雌二醇的组合可以刺激去卵巢的雌性大鼠的母性行为，而单独使用催产素则需要更长的时间来诱导母性反应。最后，皮质酮管理调节了肾上腺切除的母性行为的强度。这些发现表明围产期类固醇(雌二醇、孕酮和皮质酮)和肽激素(催产素和催乳素)共同促进和调节产妇行为。在人类中，将激素和母性行为联系起来的证据很少，而且是基于相关数据的。此外，文献主要集中在一种激素:催产素。与在其他哺乳动物中观察到的情况类似，在怀孕和产后期间测量的外周催产素水平与母性行为有关。其中包括母婴同步的增加。敏感的母性、积极的沟通和深情的接触。然而，应该指出的是，来自下丘脑的催产素可能对母性行为产生更大的影响。

除了催产素，还有一些较少被探索的激素与人类母性关怀的表达有关。例如，在妊娠早期和晚期，雌二醇和黄体酮的激素变化与母亲更高的敏感性、亲昵接触、缺乏侵入性以及产后对新生儿更积极的依恋感有关。在产后早期，研究还发现，较高的血浆皮质醇水平与母亲被新生儿气味所吸引的感觉有关。在产后早期，当皮质醇恢复到孕前水平时，母亲较低的皮质醇似乎与母亲在与婴儿玩耍时较高的敏感性呈正相关。最后，在哺乳期，喂养婴儿后的高催乳素水平与母亲在与婴儿互动时表现出更高的敏感性呈正相关。

图2 人类在母性转变过程中的灰质和激素轨迹

MRI研究显示怀孕前后灰质的结构变化。左侧表示怀孕期间观察到的灰质体积减少。右侧为产后观察到的灰质体积总体增加。下图:时间线显示妊娠期间理想的基础激素水平。出生和产后时期。插图说明了催乳素和催产素在母乳喂养期间观察到对母乳喂养反应的波动，每个峰值对应于一次母乳喂养。这些理想化的轨迹是根据在怀孕或产后多个时间点测量激素的研究汇编而成。

06 母体回路的激素控制

尽管有上述证据，但怀孕激素促进人类母性行为的大脑机制仍然未知。幸运的是，产妇行为是一个多因素结构，并不完全依赖于激素刺激。母性行为的神经生物学基础在小鼠模型中得到了广泛的研究，从而提供了一个参考框架。接下来，我们将提供啮齿动物母性大脑文献的概述，作为推断激素如何激活特定大脑网络以引发人类母性行为的路线图。

6.1 啮齿类动物母系回路的激活

在大鼠中，围产期激素靶向激素敏感的神经区域来启动母性行为(图3)。在分娩前孕酮水平下降后，雌二醇和催乳素与下丘脑吻侧MPOA中的受体结合。该地区被认为是产妇行为开始的最初中心。在不同的MPOA神经元群体中，小鼠的光遗传学研究强调了表达MPOA丙氨酸的神经元在控制亲代行为中的作用。

在与特定的MPOA受体结合后，雌二醇和催乳素激活细胞质激酶级联反应和基因组信号通路，从而产生功能活跃和对幼崽有反应的MPOA神经元。细胞质和基因组机制导致两种类型的大脑可塑性:分子和结构。分子可塑性包括增加神经递质、神经调节剂和受体水平，以调节神经电活动。结构可塑性影响神经元形态，包括体细胞大小、“树突”长度、分支和“脊柱”密度的变化。与此同时，来自下丘脑室旁核的催产素到达母体回路的多个区域，包括MPOA、mPFC、BNST、腹侧被盖区、伏隔核、腹侧白球、嗅球和杏仁核”。在这些大脑区域，催产素通过激励和指导大坝的行为。在神经层面上，这涉及到防御-回避神经回路的抑制和奖励-动机神经回路的刺激。MPOA投射抑制防御-回避回路，该回路涉及从嗅球到内侧杏仁核的投射，然后通过下丘脑的前核和腹内侧核到导水管周围灰质。随着防御回避回路的抑制，MPOA的激素激活通过刺激从腹侧被盖区向伏隔核释放多巴胺来调动奖励动机回路。多巴胺对伏隔核壳DI受体的作用增加了腹侧腭对来自基底外侧和基底内侧杏仁核的小波刺激的反应性。从腹侧苍白球到其他基底神经节和运动区域的投射是引发产妇接近行为的关键。

一旦母性回路被妊娠晚期和分娩激素激活，母性行为已经建立，母性行为就会通过幼崽的感觉相关输入来维持和适应。嗅觉、触觉、哺乳和视觉刺激首先由初级感觉皮层处理。然后，这些信息被整合到丘脑和联合皮层，如mPFC，并被整合到母体回路的关键节点，如MPOA和杏仁核(基底外侧核、基底内侧核和内侧核)。这个过程反馈到回路中，以维持和调整母性行为，以适应产后幼犬的需要。除了母脑回路的关键区域外，海马体和mPFC等其他区域也会影响母脑的行为，分别调节与空间学习和记忆有关的方面，并帮助组织和认知灵活性来照顾母脑。

图3 鼠类母性回路

上图:鼠脑矢状切面，显示构成母性回路的主要区域。作为电路初始枢纽的区域用绿色表示。奖励动机和防御回避子回路的区域分别用橙色和栗色表示。接收幼崽感官输入的区域用蓝色表示。下图:啮齿类动物母性回路的示意图，包括上图的大脑区域，以及孕晚期和分娩激素的受体和激活受体:雌二醇(蓝色)、催乳素(红色)和催产素(紫色)。值得注意的是，除了MPOA外，雌激素-催乳素受体也在其他脑区表达。

6.2 人类母体回路的激活

人类的母体电路不仅共享啮齿动物网络的核心区域，而且还包括后来进化的人类特有的成分。功能性磁共振研究表明，人类母性行为是由一个高度保守的哺乳动物皮层下网络控制的，该网络通过多个投射与后期进化的皮层网络相连，该网络涉及高阶社会情感功能。与啮齿类动物相似，人类母亲的皮层下区域通常被激活，以响应婴儿的信号，包括下丘脑、杏仁核和多巴胺能奖励区，如伏隔核和腹侧被盖区。这种网络可能维持了哺乳动物中高度保守的亲代行为的某些方面，如对婴儿的警惕和奖励。除了皮层下网络，暴露于婴儿相关刺激的人类母亲的皮层区域也会被激活。这些区域通常包括前扣带皮层、脑岛、mpfc和颞顶叶交界处。这些大脑区域与父母的关键认知过程有关，比如同理心。心智化和情绪调节人类大脑中属于母体回路的区域含有丰富的“妊娠激素”受体。死后研究报道了下丘脑中雌激素、催乳素和催产素受体的mRNA表达。除了这些区域，研究人员还报道了杏仁核和前扣带皮层中催产素受体的mRNA表达。这加强了人类使用与啮齿动物相似的激素途径来促进母性行为的可能性。在下一节中，我们将讨论在啮齿动物中发现的激素诱导的神经可塑性过程可能是在人类中观察到的神经解剖学变化的基础。

07 激素与神经可塑性

激素介导的啮齿动物母脑可塑性涉及多个尺度的变化，从分子到细胞和形态的变化。后两者被称为结构可塑性。结构可塑性涉及神经或神经胶质形态的改变以及神经元和神经胶质脑细胞数量的更大规模变化。包括神经发生减少和小胶质细胞的增殖，以及髓磷脂生成和修复的增加。在这里，我们关注的是影响脑细胞形态和数量的大脑结构可塑性变化，因为这种形式的可塑性比分子水平的变化更有可能影响神经解剖学。我们主要讨论来自大鼠的研究结果，因为它们是研究得最好的啮齿动物，以了解母体大脑的结构可塑性。

7.1 激素介导的神经可塑性

7.1.1 神经发生

大鼠围生期伴有海马齿状回和侧脑室室下区神经发生的变化。关于心室下区，小鼠研究的有力证据表明，怀孕期间催乳素的激增促进了该区域的神经发生。这些神经元随后迁移到嗅球，可能有助于识别熟悉的气味并促进母性行为。海马神经发生对母性行为的影响还没有得到很好的理解。然而，在本节中，我们将重点放在海马体上，因为它是目前唯一被证实在人类中有神经发生的大脑区域。未来的研究应该检查在人类怀孕期间其他部位发生神经发生的可能性。

研究表明，与未产大鼠相比，在向母性过渡的过程中，包括妊娠中期和晚期早期、中期和产后后和断奶，母鼠的海马细胞增殖减少。从产后中期开始，海马增殖细胞的存活率也降低了。在非生殖条件下，海马神经发生通常由雌二醇刺激而由皮质酮抑制。然而，对怀孕期间神经发生激素相关性的研究发现，神经发生与雌二醇水平之间没有关联。相反，产后海马神经发生的减少与雌二醇水平的下降以及与哺乳期相关的皮质酮水平的持续下降有关。因此，围产期类固醇激素波动可能抑制雌性大鼠妊娠中期至产后后期海马神经发生。

7.1.2 神经元形态

妊娠期和产后大鼠母脑回路，包括皮质下(MPOA和下丘脑视上核、海马和伏隔核)和皮质区(mPFC和扣带皮层)，在体细胞大小、树突长度、分支数和树突棘数等方面发生了神经元形态学变化。

与未生育大鼠相比，妊娠后期妊娠大鼠海马CA1神经元的树突棘密度增加，海马CA3神经元的树突复杂性降低(交叉点减少)。怀孕大鼠mpo动脉瘤内的体大小、树突长度和树突分支也增加，在产后早期恢复到基础状态。在产后早期到中期，雌性大鼠海马、伏隔核、mPFC和扣带皮层的树突棘密度增加。在产后早期和中期，MPOA、伏隔核和mPFC的树突长度和树突化也增加，尾状核和下丘脑视上核的树突长度和树突化减少。mPFC脊柱密度在产后后期和断奶前后保持增加，但此后下降。在海马中，脊柱密度在产后后期和断奶后似乎没有改变，尽管其他研究报道在断奶前后和之后海马脊柱密度增加。断奶时，mPFC的树突长度和分支正常化，而海马的树突长度和分支减少妊娠晚期类固醇激素似乎在这些形态学变化中起着重要作用。孕酮和雌二醇模拟妊娠的管理不仅促进了母性行为，而且还产生了与产后观察到的大坝相似的神经元形态变化:海马和树突棘密度增加长度、分支和躯体大小在MPOA中扩展。断奶后，雌二醇和皮质酮与海马树突分支均无相关性。重要的是，在整个怀孕过程中，雌二醇和黄体酮促进MPOA周围神经网的逐渐形成。这些细胞外蛋白包围着神经元，在神经可塑性阶段稳定神经连接。因此，妊娠类固醇激素可能激活雌性啮齿动物妊娠后期母体脑回路中的树突生长并巩固神经回路。

08 激素介导的神经胶质可塑性

母亲大脑的可塑性并不局限于神经元。包括小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞在内的上皮细胞的修饰也有文献记载。我们提供的主要机制的概述，其中胶质细胞已被发现产生结构脑变化的雌性大鼠在围产期。这些机制包括小胶质细胞增殖减少，髓鞘形成和星形胶质细胞重塑增加。

8.1 小胶质细胞的变化

转变为母亲似乎改变了大脑固有的免疫细胞，小胶质细胞。小胶质细胞作为巨噬细胞清除微生物、细胞碎片和dea神经元，是大脑细胞因子分泌的主要来源，因此促进了神经炎症过程。此外，小胶质细胞通过动态调节突触可塑性在塑造神经网络中也很重要[0-94]。与未孕大鼠相比，妊娠后期(妊娠第20天)和产后早期(产后第1、8天)小胶质细胞密度较低，断奶后则相反。这些小胶质细胞的减少特别影响母体回路，包括海马体、伏隔核、杏仁核和mPFC。

到目前为止，尚无直接证据表明妊娠激素与小胶质细胞减少有关。然而，小胶质细胞具有妊娠相关激素的受体，其水平在妊娠后期的不同阶段达到峰值，如糖皮质激素、雌激素、黄体酮和催产素。这些激素已被发现可减轻小胶质细胞诱导的神经炎症，并促进小胶质细胞增殖以保护神经元免受延长的神经炎症。因此，这些激素可能是怀孕期间和产后观察到的小胶质细胞数量下调的基础。值得注意的是，小胶质细胞数量的减少是由于小胶质细胞增殖的减少，并且是特异性的，这些小胶质细胞通常会调查环境中的碎屑或病原体。这表明围生期神经免疫监测可能减弱。事实上，对免疫挑战的神经免疫反应在母体大脑中被抑制，特别是在围产期。这些发现表明，至少在啮齿类动物中，怀孕相关激素可能有助于怀孕期间的小胶质细胞适应。

8.2 髓鞘形成

大鼠研究报告了与妊娠相关的oli goddercytes的变化，这是一种负责神经元轴突髓鞘形成的脑细胞。具体来说，少突胶质细胞祖细胞在妊娠期、哺乳期加速其增殖和成熟少突胶质细胞的数量。结果，有髓鞘轴突的数量增加，表明在啮齿动物的母体大脑中有髓鞘形成的能力增强。妊娠也能促进大鼠脑白质损伤后的髓鞘再生或髓鞘修复。这些与妊娠相关的促髓鞘形成过程，至少部分是由于孕酮诱导的gaba能张力增强。催乳素激素也被证明可以促进小鼠怀孕期间少突胶质细胞的产生，导致啮齿类动物母体大脑髓鞘形成增加，但尚未在大鼠模型中进行研究。因此，妊娠激素可以增加雌性啮齿动物的髓鞘形成能力。

8.3 星形改造

最后，大鼠向母性的转变还需要星形胶质细胞的形态学改变，星形胶质细胞是调节突触功能的胶质细胞。这些变化发生在大脑的一些区域，比如扣带皮层和下丘脑区域。在大鼠中，从妊娠晚期到哺乳期，扣带皮层和MPOA显示出星形细胞形态标志物的增加，如胶质活化碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和星形细胞细胞骨架胶质纤维酸性蛋白。研究表明，类固醇激素和母体经验相互作用可诱导星形胶质细胞。

Ence在未交配大鼠的扣带皮层中产生了类似的星形细胞变化。扣带皮层的可塑性。具体来说，孕酮和雌二醇的方案模拟怀孕和3小时的产妇经验星形细胞形态的改变也发生在另一个下丘脑核:视上核。在基础条件下，下丘脑视上核表达催产素的神经元高度堆积，但仍被星形细胞过程分开。

大鼠在分娩前后，下丘脑视上核表达催产素的细胞中的星形细胞覆盖明显减少，导致细胞体与树突直接接触。这种星形细胞收缩被认为在此期间上调催产素分泌。因此，大鼠研究表明，妊娠激素通过星形细胞可塑性调节母体回路关键节点的突触传递。

总体而言，啮齿动物研究提供证据表明，怀孕相关的激素波动减缓神经发生，激活树突生长，改变大脑免疫功能，促进髓鞘形成，并通过影响神经元和胶质细胞的可塑性过程调节突触传递。这些过程在怀孕后期尤为突出，有助于在产后重塑母亲的大脑。

09 MRI观察神经可塑性

前面的章节已经回顾了分析大脑可塑性的细胞和形态标记的离体组织学研究。然而，使用MRI的体内神经解剖学测量也可以在宏观水平上阐明神经可塑性过程。不幸的是，核磁共振研究很少证实与妊娠激素有关。在怀孕的大鼠中，MRI只应用了基于扩散的MRI，它通过测量组织内水的扩散特性来捕捉大脑的微观结构排列。特别是，一项纵向研究发现，怀孕后期的大鼠的灰质和白质扩散增加，这表明在怀孕期间，脑组织微观结构对水分子的扩散运动变得更容易渗透。此外，在小鼠中，12只小鼠的纵向MRI研究显示，在产后期间，母亲的多个大脑区域(包括MPOA、BNST、室旁下丘脑核、尾核、壳核、杏仁核、岛和海马)的灰质瞬间增加。其中一些灰质的增加开始于妊娠后期，包括MPOA、BNST和脑岛，这与在人类中观察到的总体下降趋势形成了对比。这种不一致可能是由于所研究的特定大脑区域(皮层下与皮层)的差异以及成像获取参数和处理管道的差异。此外，人类神经成像研究主要包括全脑分析，这可能掩盖特定区域的趋势。最后，在将啮齿动物的研究结果应用于人类时，围产期激素环境的细微差异以及母亲需求的差异也应被考虑在内。到目前为止，还需要进一步的研究来确定啮齿动物怀孕引起的灰质变化是否与人类观察到的相似。在人类中，在过渡到母亲的过程中，灰质体积的动态轨迹伴随着母亲在分娩前后经历的激素变化(图2)。灰质体积的减少被认为发生在怀孕期间催乳素和类固醇激素(黄体酮、雌二醇和皮质醇)正在稳步增加。相比之下，产后灰质体积的增加与类固醇激素的急剧下降以及与哺乳和母婴接触有关的催产素和催乳素脉冲一致。这个时间线支持了激素可能直接或间接与人类大脑结构变化有关的假设。尽管我们有证据表明怀孕激素会到达大脑，但它们如何影响与怀孕相关的神经可塑性和母亲的行为尚不清楚。在下一节中，我们将讨论这种关系如何基于前几节所回顾的证据，并提出未来研究的方向。具体地说，我们讨论了妊娠相关激素可能协调促进人类母性行为的神经可塑性变化的潜在途径。

10 未来的发展方向

在前面的章节中，我们概述了与内分泌系统如何刺激神经可塑性以启动和维持母性行为相关的人类和啮齿动物研究。我们关注激素作为母体神经可塑性的主要激发子，并采用多尺度视角描述从分子过程到整个脑组织的神经可塑性。在最后一节中，我们将讨论哪些神经可塑性过程可能导致MRI检测到的人类神经解剖学变化，以及它们与妊娠激素和母亲行为的关系。我们还概述了目前人类研究的局限性，并提出了未来在母体大脑领域的研究问题。

10.1 支撑细胞机制

考虑到标准的MRI分辨率，在人类中观察到的大规模灰质体积变化不太可能仅仅是由形态学和分子水平上的神经可塑性产生的。相反，影响脑细胞增殖的较大变化可能是导致体积变化的主要因素。因为在人类母亲中检测到的神经解剖学变化是动态的(即，怀孕期间灰质减少，产后灰质增加)，再生缓慢的脑细胞，如神经元，不太可能支持这些变化。此外，人类成人的神经发生只在海马体中被观察到，一个更可能的候选者是小胶质细胞，它在整个大脑中表现出更高的再生率。

尽管已经发现在大鼠母体关键脑回路中发生的小胶质细胞变化遵循与人类观察到的灰质变化相似的动态轨迹，但未来的研究应该解决小胶质细胞在人类妊娠相关神经解剖学变化中的作用。值得注意的是，肌醇水平的改变。然而，这些代谢生命变化的确切方向和时间模式需要根据相互矛盾的结果进一步研究。例如，Hoekzema等人报告了从孕前到产后早期肌醇水平的增加，而Nelander等人表明妊娠后期肌醇水平下降。更高的MRI数据采样率将有助于更准确地描绘灰质轨迹，并确定特定的转折点。此外，未来的研究应应用优化的MRI标记物来靶向小胶质细胞的活动或增殖，以帮助确认小胶质细胞对妊娠期间灰质变化的贡献。此外，由于小胶质细胞是一种免疫能力细胞。

研究神经胶质标志物以及免疫活动的外周和中枢标志物，监测具有非典型免疫环境的妊娠，如多发性硬化症和通过捐赠卵子怀孕，将是一件有趣的事情。如果这些标志物的动态变化与孕期和产后灰质变化的演变有关，我们可能有间接证据表明免疫对这些变化有贡献。

除了小胶质细胞的变化外，髓鞘形成也被认为通过将组织界面的体素错误地分类为白质而诱导灰质的明显减少。然而，在人类中，少数几项关于怀孕引起的白质变化的研究并没有发现明显的影响。此外，尽管横断面研究表明孕妇和非孕妇的脑灌注没有差异，但需要进行纵向研究，以排除伴随妊娠的明显血管适应在MRI变化中的潜在贡献。

10.2 荷尔蒙系统的作用

怀孕期间的荷尔蒙波动超过了女性生命中任何其他时期的水平，预计在诱导妊娠相关的神经可塑性方面起着主要作用。然而，在人类中，很少有研究将神经解剖学的变化与这一生命阶段的荷尔蒙气候相协调。最近，Hoekzema等人研究了雌二醇、雌三醇、黄体酮和皮质醇与初为人母的大脑结构重组的关系。在这项研究中，只发现妊娠后期雌二醇水平与整个妊娠期间观察到的灰质体积减少呈正相关，这表明这种类固醇激素有助于人类大脑结构重组。然而，尚不清楚其他未经测试的激素或特定的激素比例是否也可能导致观察到的母体大脑结构变化。

鉴于激素的相互作用性质，神经解剖学的改变很可能不依赖于独立的激素效应，而是依赖于多种类固醇激素和肽激素之间复杂的相互作用。怀孕期间和产后期间的激素环境比少数活性激素的存在要复杂得多。如前所述，在怀孕期间和产后早期，这种环境是动态的(图2)。此外，胎盘独特的激素和酶组成导致母体循环中存在的活性成分发生实质性改变。这些改变包括激素水平的变化，不同激素和代谢物之间的平衡，甚至是怀孕时产生的激素相关代谢物，如雌三醇和人类胎盘乳原。例如，虽然还没有与母体大脑的神经可塑性联系起来，但雌三醇和人类胎盘的乳酸水平在怀孕期间会大幅增加，并且可以通过与雌二醇和催乳素相同的受体起作用。因此，在怀孕期间观察到的人类大脑的变化可能是由激素和代谢物的动态鸡尾酒引起的。

为了更好地理解这种复杂的环境是如何导致观察到的大脑变化的，未来的研究应该在母性转变的不同时间点评估更多的激素和代谢物以及MRI数据。此外，由于测量大脑内激素变化的侵入性，人类研究依赖于外周激素水平来解释激素波动与观察到的大脑变化之间的潜在联系。因此，未来的研究应更好地阐明外周和中枢激素变化的关系人类和非人类物种，尤其是关键怀孕神经肽，如催产素和催乳素。

10.3 与母性行为有关

大脑结构的改变——可能是由细胞水平的神经可塑性过程支持的——可能只间接影响母性行为。相反，影响神经元活动和形态的神经可塑性变化可能与母性行为有更直接的关系。在啮齿类动物的研究中，伴随母性护理出现的分子和形态神经可塑性事件与调节控制母性护理的神经回路的连通性和兴奋性有关。反过来，细胞可塑性可能通过确保分子和形态变化的最佳发生而与母性行为间接相关，从而确保母性回路的正确功能。事实上，在妊娠后期和产后早期，小胶质细胞的耗竭模拟了小胶质细胞张力的降低，从而促进了处女雌性动物的母性行为。小胶质细胞的减少究竟是如何塑造母体神经回路的尚不清楚。一种可行的方法是创造一个较少炎症和更容易兴奋的环境，有利于大脑的重塑。

在人类中，与怀孕相关的神经解剖学变化与母亲行为的不同方面(例如，母亲对婴儿的依恋质量)之间的联系很少，有时无法复制。未来的研究应该评估不同大脑指标(包括功能、解剖、扩散或光谱数据)的变化如何相互作用，以促进人类的母性行为。这些研究将阐明大脑结构改变如何转化为功能调整，并促进母性行为。这些调查应该积极促进正在进行的母性重塑，将其描绘为大脑不断适应的阶段，从而消除母亲大脑功能失调或bl2不足的过时观念。

对于推断母亲行为的指标，我们认为具有更高生态效度的指标可以使该研究领域受益。在人类中，研究分析了与向母亲过渡相关的神经解剖学变化，通过问卷间接推断了母性行为。虽然这些可以帮助我们理解母亲对母性的主观体验，但它们也受到“社会可取性偏见”的影响，这可能会扭曲他们的解释。未来的研究应该包括在更自然的环境中测量母亲的行为，使用诸如静止面孔范式、陌生情境或自由玩耍等范式。这将使我们能够更好地推断亲子关系的质量，并将大脑的变化与母性行为的不同组成部分联系起来。

10.4 外在因素的贡献

人类母性行为可能取决于内在的妊娠因素和外在的产后因素的结合。外在因素不仅包括与婴儿的持续互动，这可能导致经验诱导的神经可塑性，还包括母乳喂养的类型、睡眠、压力、水合作用、体重和营养。外在因素可能通过产妇护理回路中的亚细胞神经可塑性过程而不是通过神经解剖学改变来塑造产妇行为。由于人类的亲代养育高度依赖于社会文化因素，因此研究控制性别和潜在的性别角色对儿童养育的作用对于理清妊娠和儿童养育因素的贡献是重要的。加入包括同性伴侣或养父母在内的非妊娠父母组将捕捉到产后外在因素的影响，同时也排除了性别和性别的潜在影响。

11 结论

总之，我们目前依靠的一些证据激素在激活和调节神经可塑性过程在怀孕和产后期间的作用。然而，需要更多的研究来阐明在人类向母性过渡过程中涉及的神经可塑性过程的类型以及它们如何影响母性行为。目前的前沿是细胞和亚细胞的神经可塑性如何影响神经元和神经胶质细胞塑造人类的母性行为。未来的研究应该解决这些问题，以阐明激素和环境因素如何触发支持人类适应性母性行为的神经调节。

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Cell(IF:64.5)：阿尔茨海默病治疗新启示，DNA双链断裂引发的基因组结构破坏

神经元是有丝分裂后细胞（post mitotic cells），几乎不具有自我增殖能力，这使得它们特别容易受到DNA修复缺陷积累的影响。在包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）在内的许多神经退行性疾病的早期病理中，发现了神经元中存在持续的DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs），这对基因组的完整性和稳定性究竟会造成什么样的破坏？

2023年9月28日，美国麻省理工皮考尔学习与记忆研究所的蔡立慧团队在Cell上发表了题为“Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration”的文章，通过对人前额叶样本进行单细胞核转录组测序，发现AD患者DSBs负荷较高的兴奋性神经元中富含基因融合（gene fusion）事件，同时这些细胞的3D基因组学发生了显著改变，这与这些细胞中突触、神经发育和组蛋白基因的转录表达变化相对应，提示DSBs可以通过改变基因组结构进而调控基因表达。

文章亮点

AD患者兴奋性神经元中基因融合事件显著增加；

DSBs导致基因融合和基因组结构变异；

持续存在的DSBs导致神经元基因组的三维结构发生变化；

神经退行性变中，基因组三维结构的改变与基因表达的变化趋势一致。

结果

图1 神经元中的DSBs导致了嵌合基因组的结构变异

A 对47例前额皮质脑样本进行单细胞核RNA测序，通过尸检病理标准“NIA/Reagan”评分，可以基于斑块和缠结病理严重程度，将样本分为23名非病理性AD个体（NIA-Reagan 3-4）和24名病理性AD个体（NIA-Reagan 1-2）。研究一共获得了5421个高质量的细胞，使用STAR-fusion在每个细胞中独立地检测基因融合事件。B 使用负二项回归模型对多种条件下的基因融合事件丰度进行量化，发现相对于非AD个体的细胞，AD个体的细胞中基因融合事件更加丰富。使用基于神经元纤维缠结病理学的Braak标准对样本进行分层，同样发现晚期AD个体（Braak 5-6）的细胞中基因融合事件显著富集。在细胞类型上，基因融合事件在兴奋性神经元中显著富集。这些结果在另一数据库（380名个体组成的10x snRNA-seq数据）中得到证实。C DNA损伤、修复和衰老相关基因表达较高的兴奋性神经元，其基因融合负担显著增加。D CK-p25小鼠模型可以通过饮食控制神经元DSBs的积累，利用荧光激活核分选技术（fluorescence activated nuclei sorting， FANS）分离出三个不同的神经元细胞核群：①NeuN和gH2AX（DSBs标志物）同时高水平的神经元（Step1神经元），②低水平NeuN和高水平gH2AX的细胞（Step2神经元）③高水平NeuN和基线水平gH2AX的神经元（Control神经元）。E 使用统一流形近似与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection，UMAP）对CK-p25小鼠神经元进行聚类与降维展示，图1D中的三种神经元可以被很好地区分开。F-G Step2神经元中基因融合事件显著增加，而Step1神经元相比对照神经元基因融合事件没有明显差异。H 伪时序分析发现基因融合的频率随着伪时间的增加而增加，DNA损伤、修复、衰老相关基因也呈现同样的趋势。I 使用长插入配对测序在全基因组范围内检测结构变异。J Step2神经元发生结构变异事件的频率要高得多（相比对照组增加了241%），而Step1神经元的结构变异频率与Control神经元相似。

图2 高表达基因和长基因是神经元中基因组结构变异的易感位点

A 融合基因的表达显著高于其原编码基因的表达，提示转录增加与基因组结构变异增加相关。B 原位断点标记与测序技术（Break Labeling in situ and sequencing，BLISS）可以原位标记并且定量分析全基因组范围内的DSBs，BLISS结果显示神经元中DSBs的增加与较高的基因表达密切相关。C DSBs在基因融合位点富集，这表明基因融合位点是DSBs的好发位置。D 以Inka2-Atp5f1融合基因为例，融合连接处的基因表达和DNA断裂点增加。E 与CK-p25小鼠相似，人类兴奋性神经元中的融合基因也倾向于基因表达增加。F 融合基因中转录活跃基因、长基因、AD风险基因显著富集。G 对两个AD样本的cDNA进行了纳米孔长读长测序，发现DSB热点基因CADM2、CTNND2存在很强的基因融合倾向。

图3 DSBs负荷较高的神经元表现出基因组三维结构的破坏

A 黏连蛋白复合体Cohesin参与了基因组三维结构的形成和维持，对DSBs积累2周后的CK-p25小鼠海马组织进行Cohesin亚基RAD21染色发现，RAD21在DSBs负荷较高的神经元中显著富集。B-C 高通量染色体捕获（High-throughput chromosome conformation capture，Hi-C）揭示了Step1神经元中大于1 Mb的远距离相互作用强度净降低，在Step2神经元中，这一点更加明显，长程相互作用的强度从0.5 Mb以内的距离开始降低。D-F 拓扑结构域（topologically associated domain，TAD）和染色质环（Chromatin loops）层级上的染色质间相互作用：Step1神经元中的互作强度相比Control神经元显著降低，这种趋势在Step2神经元中更剧。G 统计全基因组范围内各类染色质环的强度变化，结果显示更多染色质环的强度降低而非增强。H Step2神经元中强度降低的染色质环数量更多。

图4 神经元中的DSBs足以破坏基因组的三维结构

A 用5 mM的依托泊苷处理原代小鼠皮质神经元48小时可以导致DSBs的产生，通过FANS分选出gH2AX高的神经元，DMSO处理的神经元作为对照。B 依托泊苷处理的原代神经元的TAD强度显著降低。C-D 与DSBs负荷高的CK-p25小鼠神经元一样，依托泊苷处理的原代神经元中RAD21水平显著升高。E-F 核纤层蛋白B1（Lamin B1）通过将异染色质拴在核外周而在基因组的三维结构调控中发挥关键作用，依托泊苷处理的原代神经元中Lamin B1的分布规律被显著破环（Lamin B1染色呈椭圆形而非圆形，ellipticity椭圆率）。

图5 DSBs诱导的基因组三维结构破坏与基因表达调控有关

A 染色质环能使增强子和启动子的空间结构相近，从而实现二者间的相互作用，从而对基因表达进行精细控制。为了研究Step1和Step2神经元的染色质环破坏是否影响基因表达，根据染色质环强度的变化（强度差异是否>2倍）将其分为两类，然后分别计算这两类染色质环5kb范围内上下调基因的比例。B 染色质环强度的降低与Step1和Step2神经元中较高的下调基因百分比呈强相关。C 与染色质环缺失相关的下调基因在突触信号、细胞黏附和神经元特性等通路中显著富集。

图6 Cohesin和组蛋白基因在阿尔茨海默病中上调

A 在Step1和Step2神经元中，发现Cohesin、组蛋白基因与DNA损伤、衰老和免疫基因同时上调。B 晚期AD患者的兴奋性神经元中，Cohesin基因表达水平显著升高。C-D AD患者的神经元中，RAD21蛋白水平显著增加。E-F 在Step1和Step2神经元中，位于13号染色体上的组蛋白基因簇形成了新的染色质环，这与组蛋白基因表达水平的增加相一致，强调了基因组三维结构是组蛋白基因表达调控的基础。

神经元的不可再生和非同源重组修复机制使得它们易受DSBs的影响，既往研究发现了在AD病程的早期，神经元就开始积累DSBs，并且基因组结构变异可由DNA修复错误引起。本研究使用人前额叶样本、AD模型小鼠、依托泊苷处理的小鼠原代神经元作为研究对象，利用单细胞核转录组测序检测基因转录水平及结构变异、Hi-C检测基因组三维结构，发现神经元中持续存在的DSBs一方面导致了基因融合事件的富集，一方面显著改变了基因组的三维结构，这些变化能够解释AD发病过程中出现的基因表达变化，如Inka2和Cdip1是p53的靶点，而p53是重要的衰老调节因子，Inka2和Cdip1通过基因融合而导致的转录中断可能会促进神经元进入衰老样状态；又如DNA损伤、衰老和免疫应答基因与Cohesin复合体基因和组蛋白基因在持续DSBs情况下同时上调，提示DSBs通过破坏基因组的三维结构，导致了基因调控的紊乱。这些发现为深入了解阿尔茨海默病的发病机制提供了新的见解，也为后续疾病治疗靶点的研究提供了新的方向。

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我的骨在影响我的脑？研究发现骨钙素可以调节少突胶质细胞分化和髓鞘形成

人们普遍认为骨只具有支撑和保护作用；而近些年的研究表明，骨还可以作为一种内分泌器官分泌各种不同的骨源性因子，作用于骨本身以及骨以外的器官和中枢神经系统，对维持各项生理功能和机体的稳态具有非常重要的调控作用。

骨钙素(Osteocalcin，OCN)是骨器官分泌的具有重要调控功能的骨源性因子，是由成骨细胞分泌的一种46-55个氨基酸组成的多肽。有研究表明，OCN能够穿过血脑屏障并作用于神经元细胞，调节中枢神经系统认知记忆功能；但目前仍不清楚神经系统中大量存在的胶质细胞是否同样受到OCN影响，OCN在中枢神经系统中的受体也不是十分明确。

2021年10月，Science Advances发表题为“Osteocalcin attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination via GPR37 signaling in the mouse brain”的研究论文，首次发现GPR37和骨钙素之间的特定配体受体关系，GPR37可以调节少突胶质细胞（OLs）分化和中枢神经系统髓鞘形成，研究证明OCN是少突胶质细胞中激活GPR37的生物活性分。

图1 骨钙素调节少突胶质细胞髓鞘的机制示意图

骨钙素通过血脑屏障（BBB）后作用于少突胶质细胞上GPR37受体，抑制转录因子Myrf的表达，进而调节髓鞘相关基因的表达。

文章用OCN基因敲除的小鼠研究骨钙素是否调节中枢神经系统少突胶质细胞，发现OCN敲除后小鼠中枢系统白质区域髓鞘相关标记基因表达增加，免疫组化进行和电镜分析进一步确认了OCN对少突胶质细胞的调控作用（图2）。后续通过脑室注射OCN，发现骨钙素是调节成人OL髓鞘化的关键。

图2 通过标志物CC1确定成熟OLs的表达，发现OCN敲除小鼠中成熟OLs的数量显著增加

为了深入了解OCN调控OL分化和髓鞘形成的机制，研究进行了RNA深度测序，并分析了野生型和OCN敲除小鼠在胼胝体（CC）的全基因组基因表达模式。与野生型小鼠相比，OCN敲除小鼠中发现了233个上调基因和355个下调基因（图3），这些数据表明，骨钙素调节控制OL分化的核心基因网络。同时发现并确定了GPR37可能是OCN的中枢受体（图3B）。

图3 (A)野生型和OCN敲除小鼠CC中差异表达基因的火山图。表达上调的基因用红色印迹表示，表达下调的基因用绿色印迹表示，表达无明显变化的基因用黑色印迹表示。(B)来自RNA-seq差异表达的髓鞘相关转录因子(TFs)和GPRs的热图。

实验通过基于HEK293细胞的体外表达系统，结合多种细胞内信号检测系统，确认了OCN能够通过GPR37激活细胞内信号传导。GPR37在少突胶质细胞中高度表达，因此通过shRNA敲低，GPR37抗体抑制等方法确认了GPR37能够介导OCN对少突胶质细胞分化的调控。

最后，在活体研究中，研究利用GPR37基因敲除鼠以及野生型小鼠，进一步发现OCN能够抑制野生型小鼠少突胶质细胞髓鞘化的作用，但对GPR37敲除鼠无作用（图4）。体内研究表明GPR37是骨钙素调节OL分化和髓鞘形成所必需的。X射线显微镜分析观察到，GPR37敲除小鼠的白质厚度与WT小鼠相比显著增加。

图4 骨钙素在mRNA水平(G)和蛋白水平对GPR37敲除小鼠CC中髓鞘PLP1和MBP表达的影响

髓鞘形成对神经脉冲的跳跃性传导至关重要，因此需要进一步了解OCN敲除和GPR37敲除小鼠的中枢神经髓鞘形成失调是否会导致异常传导。首先进行热板测试(图5A)，这与对照组相比，OCN敲除、GPR37敲除和GPR37 cKO小鼠的舔爪潜伏期显著增加(图5B)，表明痛觉传导延迟。但OCN敲除小鼠的热敏缺陷可通过腹腔注射骨钙素部分恢复(图5D)。同时实验通过瞳孔对光反射来评估传导的变化(图5E)。瞳孔对光反射是一种临床常用，观察双眼交替变化时瞳孔对光反应收缩量的方法。实验记录8周龄小鼠深麻醉后瞳孔对光反射的变化，采用780nm红外光监测瞳孔和角膜反射，采用聚焦眼前节的高速相机测量瞳孔反应，在白光刺激开始前的注视期收集基线瞳孔大小。与热板实验一致，OCN敲除和GPR37敲除小鼠均表现出对光刺激的延迟反应(图5F)，补充OCN可以部分恢复OCN敲除小鼠的这些延迟反应(图5,G和H)。相比之下，握力分析和旷场试验表明，OCN敲除和GPR37敲除小鼠的前肢握力和运动活动与各自的对照相似。

图5 OCN敲除和GPR37敲除小鼠表现为传导延迟

综上所述，实验证明了OCN和GPR37在调节OL分化和髓鞘形成中是一个重要的调节机制，它们的相互作用有助于维持中枢神经系统中髓鞘的稳态。该发现可能对涉及白质病理的脱髓鞘和其他神经系统疾病具有潜在的治疗意义。

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Nature | 浙江大学胡海岚教授团队揭示氯胺酮长效抗抑郁的神经机制

抑郁症是一种重要精神疾病，严重影响着人类健康，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。2000年临床上意外发现：麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速且长效的抗抑郁作用，被认为是“近半个世纪以来，在临床精神病学领域最重要的发现”。因此理解氯胺酮抗抑郁的机理将提示抑郁症发生的核心脑机制，并为发现抗抑郁药物新靶点及研发高效、无毒的新型抗抑郁药物提供科学依据。

继2018年两篇背靠背Nature长文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制后，2023年10月18日，浙江大学胡海岚教授团队再次在Nature杂志上发表题为“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究论文。该研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上，进一步回答了氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制，形成了更为全面完整的理论体系，为优化氯胺酮的临床用药策略，开发新型用药方案提供了理论指导。

01 药物半衰期与抗抑郁时长的巨大鸿沟

近年来，由于新冠疫情的影响，抑郁症患病人数呈现明显上升趋势。传统的抗抑郁药物存在用药周期长、起效慢、仅部分患者获益等问题，提示了这些药物可能只是在间接发挥作用，并未触及抑郁症真正的“核心机制”。氯胺酮可以在1小时之内快速改善情绪，包括消除极端的自杀倾向，并且在70%以上难治性抑郁症患者中发挥作用。这种快速起效的特点为探究抑郁症发病的核心机制提供了一把宝贵的“钥匙”。

胡海岚团队前期的研究发现：大脑中响应负性情绪刺激，如失望、恐惧、压力应激等情绪的“反奖赏中心”— 外侧缰核，在抑郁情况下会切换到一种特殊的放电模式——簇状放电。这种簇状放电模式依赖于氯胺酮的靶点分子谷氨酸受体NMDAR2，因此氯胺酮给药后可以迅速阻断簇状放电，从而释放外侧缰核对多巴胺“奖赏中心”的抑制，产生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期与药效时程间存在巨大差异，其长效抗抑郁的神经机制并不清楚。

通常来说，药物的半衰期越长，药效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分钟，在人体中的半衰期是3小时。与如此短暂的代谢半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持续至少24小时,在抑郁症患者中维持一周左右。这种药物半衰期与药效时程间的巨大差异，不仅在生物学上是有趣的问题，并且有重要的临床意义。

02 氯胺酮长时程抗抑郁的分子机制

——Trapping blockade

研究人员首先发现，在单次注射氯胺酮1小时后约有80%的NMDAR电流被抑制；但意外的是在24小时，在脑内已检测不到药物的时间点，仍然有约50%的NMDAR电流被抑制。团队推测这可能是由于氯胺酮与NMDAR之间特殊的相互作用方式所导致的。氯胺酮是一类特殊的use-dependent trapping blocker （“活动依赖的陷入式阻断剂”）。它只会进入开放状态的NMDAR进行阻断，之后会滞留在NMDAR通道内以一定的速度解离。团队猜测，是否在体内条件下解离速度很慢，滞留的药物免于代谢酶的作用，从而长时程阻断通道，持续发挥抑制作用。

为了验证这一猜想，团队在外侧缰核脑片的电生理实验中，在洗脱氯胺酮后再次激活外侧缰核神经元使NMDAR开放，使得原本结合在NMDAR上的氯胺酮分子被解离，继而发现氯胺酮对NMDAR电流的持续抑制基本消失。

03 基于氯胺酮Tapping机制的用药新策略

从以上体外实验中得到启发，研究团队接下来尝试了利用氯胺酮与NMDAR之间特殊的trapping作用模式，在体内去调控氯胺酮的有效时长。

在抑郁状态下，外侧缰核神经元持续激活，神经元上的谷氨酸受体会处于持续打开的状态。在这个打开的状态下，根据物化动态平衡方程，当环境中氯胺酮的浓度远高于两者的解离常数Kd时，它们倾向于结合；而当环境中氯胺酮浓度远低于解离常数Kd时，两者倾向于解离。由此，研究人员通过操纵外侧缰核神经元活动撬动了调控氯胺酮抗抑郁时长的“杠杆”。他们在注射氯胺酮1小时之后（脑内氯胺酮浓度较低时），通过光遗传激活外侧缰核神经元，打开NMDAR促进氯胺酮的解离，发现24小时后氯胺酮对NMDAR的持续抑制作用消失。而反过来，当他们把激活外侧缰核的时间调整到刚刚注射完氯胺酮之后（脑内氯胺酮浓度仍然很高），发现抗抑郁时间得到了有效的延长。

研究过程中，团队还比较了另一种谷氨酸受体阻断剂美金刚（Memantine）的疗效，发现虽然美金刚有类似于氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度（offrate）更快，只有短暂的抗抑郁效果。这一结果也从某种程度上解释了困扰当前领域的一个难题：为什么很多其他的NMDAR抑制剂在临床上没有类似于氯胺酮的抗抑郁疗效。

这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。

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British Medical Journal （IF=106） | 首都医科大学贾建平团队发现健康的生活方式可延缓记忆衰退

尽管记忆力是日常生活的基本功能，但随着人们年龄的增长，记忆力会持续衰退，从而损害生活质量和工作效率，增加患痴呆症的风险。该研究的目的是确定一种最佳的生活方式，以防止老年人的记忆丧失。

首都医科大学贾建平团队在国际知名医学期刊British Medical Journal （IF=106）在线发表题为“Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults: 10 year, population based, prospective cohort study”的研究论文，该研究发现健康的生活方式，如健康的饮食 (坚持12种合格食物中至少7种的推荐摄入量)；定期的体育锻炼(每周≥150分钟的中等强度或≥75分钟的高强度)；积极的社会接触(每周≥两次)；积极的认知活动(每周≥两次)，从不或以前吸烟，从不饮酒）与记忆衰退减缓有关，即使存在APOE ε4等位基因。这项研究可能会提供重要的信息，以保护老年人的记忆力衰退。

尽管记忆力是日常生活的基本功能，但随着人们年龄的增长，记忆力会持续衰退，从而损害生活质量和工作效率，增加患痴呆症的风险。然而，与年龄相关的记忆衰退并不总是痴呆症的前驱症状；记忆丧失可能只是老年性健忘，这在老年人中更普遍，并且可以逆转或变得稳定，而不是发展到病理状态。因此，预防和减缓老年人与年龄相关的记忆衰退是至关重要的。幸运的是，记忆衰退是可以改变的，因为据报道，各种因素都与记忆衰退有关。

已开展研究以确定可能影响记忆的因素，包括衰老、载脂蛋白E (APOE) ε4基因型、慢性疾病和生活方式。其中，生活方式作为一种可改变的行为受到越来越多的关注，因为这一因素相对容易改变，对整体健康和记忆都有潜在的好处。关于健康生活方式对认知能力影响的研究越来越多。然而，很少有研究关注其对记忆的影响，而且大多数研究都是横向的，这不足以评估长期健康的生活方式与记忆衰退之间的关系。此外，这些研究没有考虑健康的生活方式和遗传风险之间的相互作用；因此，健康的生活方式对具有较高遗传风险的个体记忆衰退的确切影响仍然未知。因此，考虑到遗传风险，如APOE ε4基因型的存在，需要进一步研究可改变的生活方式因素对老年人记忆衰退的影响。

图1：文章模式图（图源自*British Medical Journa)

该研究使用的数据来自大型人群队列(中国认知与老龄化研究，COAST）以调查坚持健康生活方式因素的组合是否与认知正常的老年人记忆衰退放缓有关，即使是那些遗传上容易记忆衰退的老年人。该研究是基于设计人群的前瞻性队列研究。参与者来自中国北方、南方和西部具有代表性的地区。参与者年龄在60岁或以上，认知正常，2009年基线时接受载脂蛋白E (APOE)基因分型。

该研究评估了六种健康的生活方式因素：健康的饮食(坚持12种合格食物中至少7种的推荐摄入量)，定期的体育锻炼(每周≥150分钟的中等强度或≥75分钟的高强度)，积极的社会接触(每周≥两次)，积极的认知活动(每周≥两次)，从不或以前吸烟，从不饮酒。参与者如果有4到6个健康的生活方式因素，就会被分为良好组，有2到3个健康生活方式因素的平均组，有0到1个健康生活方式因素的组被分为不良组。

29072名受试者(平均年龄72.23岁；女性占48.54%(14113例)；20.43% (n=5939)为APOE ε4携带者。在10年的随访期间(2009-19年)，良好组的参与者比不良组的参与者记忆衰退更慢(下降0.028分/年，95%置信区间0.023至0.032,P<0.001)。良好生活方式(0.027,95%置信区间0.023 ~ 0.031)和平均生活方式(0.014,0.010 ~ 0.019)的APOE ε4携带者的记忆衰退速度比不良生活方式携带者慢。在不携带APOE ε4的人群中，良好组(0.029分/年，95%置信区间0.019至0.039)和平均组(0.019,0.011至0.027)与不良组的参与者之间观察到类似的结果。APOE ε4状态与生活方式对记忆力下降无显著交互作用(P=0.52)。

总之，该研究发现健康的生活方式与记忆衰退减缓有关，即使存在APOE ε4等位基因。这项研究可能会提供重要的信息，以保护老年人的记忆力衰退。

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Science子刊 | 「变傻」警告！睡眠不足增加痴呆风险

睡眠不足与老年人的认知能力下降有关，是阿尔茨海默病（AD）的一个危险因素。 免疫调节基因在去除致病性淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和调节大脑神经退行性变中的发挥着关键作用，但仍不清楚睡眠不足是否以及如何影响小鼠的小胶质细胞功能。

2023年4月26日，美国华盛顿大学David M. Holtzman团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”的研究论文，该研究表明睡眠剥夺以TREM2依赖性方式加剧小鼠的小胶质细胞反应性和Aβ沉积。 该研究构建了慢性睡眠不足的野生型小鼠和大脑淀粉样变性的5xFAD小鼠模型，表达人源化TREM2常见变体、功能丧失R47H AD相关风险变体，或不表达TREM2。与正常睡眠的5xFAD小鼠相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性Aβ斑块的沉积，而且诱导了小胶质细胞的反应性，这种反应性与实质Aβ斑块无关。

该研究检测了溶酶体形态，观察到小胶质细胞和神经元中以TREM2依赖的方式出现溶酶体成熟障碍，这表明睡眠的变化改变了神经免疫串扰。该研究表明，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，从而导致Aβ的进一步沉积，从而直接影响小胶质细胞的反应性，这是TREM2所必需的，并强调了睡眠调节是一种有前途的未来治疗方法。

睡眠不足已被证明会影响记忆巩固、大脑废物清除以及指示炎症的神经胶质形态变化。 此外，有研究表明，小鼠和人类的急性睡眠不足会导致脑间质液和脑脊液（CSF）在数小时内迅速增加，这两种蛋白质构成了最常见的神经退行性阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征，并以神经元活动依赖的方式增加。此外，小鼠的慢性睡眠剥夺会增加小鼠大脑中的淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau蛋白缠结。这有力地表明，生命早期的睡眠不足可能会触发大脑中的病理机制，从而加速神经退行性疾病的发作和进展。

几项研究表明，在认知健康的成年人中，睡眠不足，特别是非快速眼动（NREM）睡眠与CSF Aβ增加之间存在直接相关性，这支持了一种假设，即随着时间的推移，睡眠不足会增加AD风险，部分原因是Aβ产生和释放以及aβ清除率的变化。AD患者的睡眠受到清醒时间延长、REM和NREM睡眠减少的影响，所有这些都与认知障碍的程度有关。因此，了解睡眠早期变化的病理后果不仅可以绘制AD发病风险的变化图，而且有助于在疾病进展早期确定有效的治疗干预措施。

在以往的研究中，睡眠/觉醒的细胞基质或睡眠丧失的细胞特异性后果的研究集中在神经元上。 然而，越来越多的证据表明，神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞，是睡眠/觉醒周期的关键组成部分，尽管人们对小胶质细胞的作用知之甚少。除 Aβ 斑块外，小胶质细胞增多症是包括 AD 在内的多种神经退行性疾病的一种常见病理现象，在调节 AD 的早期发病机制中起着重要作用。**小胶质细胞反应性是对脑损伤或蛋白聚集体的重要反应，其通过促进细胞因子、补体蛋白、白细胞介素和趋化因子的增加而引发神经炎症反应。**然而，长时间不受控制的小胶质细胞反应会导致慢性神经炎症，从而促进神经元功能障碍和神经退行性变。这些研究表明，睡眠和炎症过程的变化可能以双向方式相互作用，这突出表明需要进一步研究小胶质细胞与睡眠之间的遗传关系。

图1：睡眠不足以TREM2依赖的方式加重5xFAD小鼠的淀粉样斑块沉积（图源自Science Translational Medicine ）

小胶质细胞中表达的几种免疫调节基因的变体，包括髓细胞触发受体2（TREM2），最近被发现会增加患AD的风险。 例如，AD相关的R47H功能丧失突变会损害小胶质细胞的趋化性和斑块周围的聚集，表明TREM2功能的丧失破坏了小胶质细胞识别和消除致病威胁的免疫监测能力。目前尚不清楚小胶质细胞是否以及如何改变其转录和功能谱，以应对睡眠变化。

该研究表明慢性睡眠不足在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中Aβ斑块负担方面发挥着关键作用。 这项研究提出了关于绘制疾病进展早期变化的重要问题，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2和小胶质细胞反应性之间存在相互作用。了解睡眠如何调节这些复杂的神经胶质细胞相互作用，将为寻找最适合针对睡眠障碍和神经退行性疾病的早期治疗干预的分子途径提供极大便利。

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Cell | 骆利群院士等团队合作发现发现调控雄性性欲、性行为和快感的关键神经回路

雄性的性行为是天生的，而且是有益的。尽管它在生殖中处于中心地位，但控制先天雄性性行为和奖励的分子特定神经回路仍有待研究。

斯坦福大学Nirao M. Shah及骆利群合作在Cell在线发表题为“A neural circuit for male sexual behavior and reward”的研究论文，该研究发现了一个神经回路，这是雄性交配所必需和充分的。该回路将化学感觉输入连接到BNSTprTac1神经元，后者支配POATacr1神经元，POATacr1神经元投射到调节运动输出和奖励的中心。

上位性研究表明，BNSTprTac1神经元位于POATacr1神经元的上游，BNSTprTac1在配偶识别后释放P物质，通过Tacr1 激活POATacr1神经元，从而启动交配。POATacr1神经元的实验激活触发了交配，即使在性满足的雄性中也是如此，这是有益的，引发了多巴胺的释放和这些细胞的自我刺激。总之， 该研究揭示了一种分子指定的神经回路，它区分性别，由化学感觉通路支配，执行交配而不是攻击的运动程序，并支配性冲动和奖励。

交配是一种基本的社会行为，在发育过程中与大脑联系在一起，无需事先经验就能完成。 这种天生的程序使动物能够在性成熟时繁殖，如果遇到潜在的配偶很少，这种程序尤其有利。事实上，野生老鼠是独居的，单个雄性可以占据大片领土，未交配过的雄性与雌性交配。尽管小鼠发育模式过程的实验可追溯性，但控制雄性交配的分子特定神经回路仍有待确定。

化学感觉线索对于发现潜在伴侣和引发性行为至关重要。 雄性 BNSTprTac1神经元利用化学感觉线索来区分性别，并指导雌性的交配和雄性的攻击。其他神经元群对雄性交配也很重要，包括下丘脑的视前区(POA)，它们的分子身份仍有待确定，它们既调节交配也调节攻击。事实上，精确定位控制雄性交配但不控制攻击性的神经元一直是一项挑战。这些发现导致了一个模型，在这个模型中，交配、攻击和其他社会行为是由一组共同的大脑区域调节的，包括终纹床核的主核(BNSTpr)和 POA，因此这些行为是作为网络的紧急输出而产生的。最后，大多数关于交配的研究都是在性经验丰富的雄性中进行的。最近对这些神经元群的研究表明，它们对内部状态和社会经验的反应具有显著的可塑性，因此很难辨别它们对先天交配表现的贡献。

文章模式图（图源自*Cell* ）

考虑到交配对繁殖的首要作用，神经回路也必须产生交配的欲望。 这种性动机促进了求偶，雄性啮齿动物会忍受足部电击来接近雌性。多巴胺能通路调节性欲，但这些通路如何影响促进交配的回路却知之甚少。

性行为是有益的，可能是作为一种提高繁殖能力的手段，但神经回路是如何实现这一目标的却难以捉摸。 此外，尚不清楚这些神经通路是否特定于与交配相关的奖励。经典的神经元自我刺激研究表明，大脑中存在着一个用于交配的“快乐中心”，这个快乐中枢的身份以及它与交配回路的关系仍有待确定。

该研究结合分子遗传学、神经元活动监测和功能研究来解决这些长期存在的问题。该研究揭示了一种分子指定的神经回路，它区分性别，由化学感觉通路支配，执行交配而不是攻击的运动程序，并支配性冲动和奖励。

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学习并不靠大脑！对水母的行为学研究发现，学习和记忆可能是神经元回路的基本属性

可能大多数人都认为“学不会，记不住就是脑子笨”，然而2023年9月22日Current Biology发表了文章“Associative learning in the box jellyfish Tripedalia Cystophora”，首次报告说，即使没有中央大脑，水母也能像人类、小鼠和苍蝇一样从过去的经验中学习技能。他们训练了加勒比箱形水母（Tripedalia cystophora）学会发现和躲避障碍物。

“也许学习并不需要一个非常复杂的神经系统，相反，学习是神经细胞的一个组成部分，或者是非常有限的回路，”德国基尔大学的神经行为学家Jan Bielecki说。

这项研究挑战了先前认为高级学习需要中央大脑的观点，并揭示了学习和记忆的进化根源。这表明了一种有趣的可能性，即高级的神经元过程，如操作性条件反射，是所有神经系统的基本属性。

文章亮点

箱形水母具有联想学习能力；

学习是基于视觉和机械刺激的结合；

RNS（rhopalial nervous system）是箱形水母的学习中枢；

这些看似简单的水母大概指甲般大，但它们有复杂的视觉系统，钟状的身体上嵌着24只眼睛。这种动物生活在红树林沼泽中，利用优良的视力在浑浊的水中穿行，并能在水下错综复杂的树根周围灵活转弯，诱捕猎物。

图1 指甲大小的加勒比箱形水母用它们的24只眼睛发现并躲避可能伤害它们脆弱身体的红树林根部

Bielecki和他的同事们想知道加勒比箱形水母是否能够了解到低对比度的物体，也就是起初看起来很遥远，但实际上很近的树根。

图2 箱形水母联想学习的行为和神经生理训练

(A)成年箱形水母的标本。(B)箱形水母的视觉系统位于四个感觉结构(rhopalia)上，每个rhopalium还包含一个视觉信息处理中心，有6只眼睛和大约1000个神经元来处理它们看到的东西。上下晶状体眼(ULE和LLE)结构类似于脊椎动物的眼睛。(C)在行为学领域，水箱上的“障碍”模拟了树根。利用这种设置，我们测试了水母如何对不同对比度的障碍物做出反应，并证明它们在不成功的躲避过程中，通过结合视觉和机械刺激来学习躲避低对比度的障碍物。(D)在神经生理学设置中，移动的障碍直接呈现在孤立的rhopalium的LLE上。相应的起搏信号反映了水母的游泳行为。在这里，动物学会了通过使用弱电脉冲的经典条件反射来避免低对比度障碍。

研究小组将12只水母放入一个圆形水箱中，周围是低对比度的灰白色相间条纹。摄像机记录下了这些动物大约7分钟的行为。起初，水母似乎把灰色的条纹理解为遥远的根，并碰到了水箱壁。这些碰撞导致水母把灰色条纹理解为在浑浊水中的根，并开始躲避它们。水母与水箱壁的平均距离从最初几分钟的约2.5厘米增加到最后几分钟的约3.6厘米。他们平均撞墙的次数从每分钟1.8次下降到每分钟0.78次。研究结果表明，水母可以通过视觉和机械刺激从经验中学习，这是一个有机体在感觉刺激和行为之间形成心理联系的过程。

阿肯色大学的进化生物学家Nagayasu Nakanishi说:“我发现这真的很神奇。”Nagayasu Nakanishi研究过水母的神经系统，但没有参与这项新工作。“我从没想过水母有学习能力。”

图3 箱形水母的联想学习、操作性条件反射的行为证据

（A）当呈现低于初始反应阈值(c=0.39)对比度的灰色障碍时，水母在水箱得到运动轨迹如图。此时提供视觉(灰色障碍)和机械刺激(墙壁接触)，在7.5分钟的试验期间，水母逐渐显著增加到水箱壁的距离和回避的频率。重要的是，他们与水箱壁的接触也减少了一半以上。这些结果表明，箱形水母通过结合视觉和机械刺激进行联想学习(操作性条件反射)。(B)用高对比度的黑色障碍物(c=0.93)时，将未学习过的水母置于水箱中心，在整个试验期间水母完全没有与周围的墙壁发生碰撞。这种机械性厌恶刺激的缺乏导致了恒定的回避频率，但与障碍物的平均距离也有小幅(约6%)的显著增加。这些结果表明，单纯的视觉刺激并不能促进学习。(C)在没有视觉对比的实验中(均匀的灰色墙壁)，水母一般都不能进行躲避，大部分时间都在沿着水箱壁游泳，碰撞的频率很高。所观察到的任何行为学参数都没有显著变化，说明这种只给予厌恶机械刺激的设置不能导致学习。对于所有三种视觉场景，水母在三个阶段保持相同的平均游泳速度。

研究人员试图通过分离水母的感觉结构（rhopalia）来确定水母联想学习的潜在过程。每个感觉结构都有6只眼睛，并产生控制水母运动的信号，当水母为避免碰到障碍物转向时，信号频率会出现峰值。Bielecki和他的同事们从水母身上剪下了rhopalia，并将这些具有视觉功能的神经束放在屏幕前。Bielecki说，这有点像《发条橙》中的场景，只不过水母的眼睛没有眼皮可以撑开。屏幕上显示的是低对比度的浅灰色条，而一个电极给rhopalia发出微弱的电脉冲，模仿撞到什么东西的感觉。这种训练使rhopalia对它们最初忽略的低对比度条形物产生反应。它们开始发出一种神经信号，这种神经信号促使水母逃离障碍物。这表明rhopalia能够学会看似遥远、低对比度的障碍物实际上足够近，可以避开——反过来也暗示了rhopalia是加勒比箱形水母的学习中心。

图4 使用弱电刺激对rhopalia进行经典条件反射

“这是这篇论文最酷的部分，”悉尼麦考瑞大学的行为生物学家Ken Cheng说。“这让我们进一步了解它是如何工作的。”

对于神经生物学家Gaëlle Botton-Amiot来说，将学习追溯至rhopalia带来了新的问题。“它们的体内有4个这样的东西，那么这是如何工作的呢?”她问。“这是如何协调的?”如果一个水母失去了它的rhopalia，它会忘记那些眼睛看到的和神经元学到的一切吗?或者其他的rhopalia还记得吗？

Botton-Amiot在瑞士弗里堡大学的研究表明海葵也有类似的学习能力。和水母一样，它们也属于刺胞动物。“表明不同的刺胞动物都有学习能力，意味着这种能力它们内部超级广泛。”她说，也许它们的共同祖先也有学习能力。

“也许‘学习能力’实际上在神经系统的进化中进化了多次，”Nakanishi说。揭示水母或其他动物学习背后的细胞和化学机制可能会阐明这一点。

如上所述，行为学测定和神经生理学实验证实了箱形水母的操作性条件反射，与习惯化和敏感化不同，这种条件反射被认为是联想学习。这种操作性条件反射之前被认为需要包括中央大脑在内的先进神经系统，现在这一观点受到了挑战，因为箱形水母的神经系统分散而缺乏中央集权的大脑。研究结果提出了一个有趣的建议——即使是高度先进的神经元过程，如操作性条件反射，也存在于所有的神经系统中，并且可能是神经元回路的基本属性。此外，由于实验证明了孤立rhopalia的完全学习能力，可以将神经元处理的可塑性放在RNS中。RNS的简单性加上可感应电路的可塑性，使其成为研究系统水平学习和记忆形成的一个有吸引力的模型。

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Nature子刊：袁逖飞/田仰华团队全面分析刺激大脑治疗抑郁症的安慰剂效应

“信仰 ”是人类最古老的良药。数千年来，在很多宗教场合中，人们坚信喝下“符水”能“治”百病。这种利用患者对治疗的积极期望和信念（而非治疗本身）所产生的一种症状改善现象，被称作安慰剂效应。这一效应由Beecher博士偶然发现：由于二战战场上镇静剂用完，军医Beecher博士给受伤的士兵注射生理盐水，并声称其中包含了强效吗啡，意外地发现士兵也能感受到疼痛的减轻，并逐渐停止哀嚎；而后，Beecher博士在1955年发表题为《The Powerful Placebo》（强大的安慰剂效应）的论文，对安慰剂效应进行了正式的定义、描述与探讨。

随着人们研究的深入，安慰剂效应被发现不仅具有明确的生理机制（如特定神经递质的释放，情绪脑区激活等），也与许多心理因素（如预期强度、既往经历、社会观察）有关（图1）。安慰剂效应对于疼痛、腹泻、哮喘和恐惧等伴有情感体验的症状具有显著的改善作用，因此在抑郁症治疗过程当中扮演着重要作用。有研究表明，近年来安慰剂（如淀粉丸）治疗抑郁症的有效率可高达30-40%。一部分患者不仅产生了全部临床症状的好转，还可能出现在网络媒体中，绘声绘色地描述自己的生活质量获得的飞跃。这些临床结果提示：通过安慰剂效应影响患者的正面预期，将有助于抑郁症的治疗。

近年来，利用物理手段无创刺激大脑，从而“不吃药治疗抑郁症”的新方法取得了重要进展。其中，经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是一种利用交变电磁场调控大脑神经元活动及局部神经振荡的非侵入脑刺激技术，能够重塑抑郁症患者的脑内神经活动异常，从而消除抑郁情绪。在系列临床试验证实其疗效后，该方法被批准应用于中轻度抑郁症患者的治疗，可以达到与抗抑郁药物类似的临床疗效。这一疗法虽取得了持续进步与普及，但其疗效与安慰剂效应的潜在关系尚未被充分阐明。

图1：安慰剂效应——神经科学概念和观点的大熔炉

2023年9月25日，国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）袁逖飞教授和安徽医科大学第二附属医院田仰华教授合作（徐阳婷 为第一作者）在 Nature Mental Health 期刊发表了题为：Growing placebo response in Transcranial Magnetic Stimulation treatment for depression: a meta-analysis of 27-year randomized sham-controlled trials 的研究。

研究团队对过去27年来经颅磁刺激（TMS）治疗抑郁症的临床安慰剂效应进行了整理，通过分析安慰剂效应的动态变化和影响因素等，来阐述安慰剂效应是如何在TMS治疗抑郁症过程中发挥作用的。

研究团队广泛系统地检索了6个主要医学数据库，共检索到1996年至2022年27年间2783篇以TMS和抑郁症为主题的文章，经过严谨审查和评估，最终回顾性分析了52项随机对照试验 (Randomized controlled trial, RCTs)，包含54个安慰剂对照组，共涉及4515名患者。

研究发现TMS治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著（ d=1.016，SE=0.093， 95%CI=0.833-1.199，I 2 =83.42%，P < 0.0001）。进一步的亚组和元回归分析显示，尽管在这些随机对照试验中纳入了不同数量、年龄、性别比的患者，采用了不同的安慰剂方案、症状评价量表，或者发生在不同国家、不同地理位置，都一致地呈现出不可忽略的安慰剂效应。这些结果指出：TMS治疗抑郁症过程中，安慰剂效应扮演了重要作用。

图2：经颅磁刺激（TMS）治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著

研究进一步发现了安慰剂效应的时间依赖性。结果显示安慰剂效应和积极治疗效应随发表年份而持续增加，呈现出效应增长趋势。同时，样本量大小与安慰剂效应之间为正相关，且偏倚风险、用药情况、试验地点也会影响安慰剂效应的大小。

这些发现有助于系统了解安慰剂效应在TMS治疗抑郁症中的作用，为探索新型TMS抗抑郁策略、靶点的研究设计提供了重要依据。另一方面，在临床治疗中合理促进安慰剂效应，有助于疗效的最大化，从而更好地治疗抑郁症患者。随着精神医学的进步与物理治疗概念的普遍化，TMS治疗抑郁症这一策略被大众逐步认可，这可能导致安慰剂效应的持续增加，并发挥越来越重要的作用。在未来，阐明TMS抗抑郁过程中安慰剂效应的生理心理机制，有助于形成更加有效的抑郁症治疗策略，促进精神疾病的临床干预。

参考文献 ：
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Xu, Y., Zhang, Y., Zhao, D. et al. Growing placebo response in TMS treatment for depression: a meta-analysis of 27-year randomized sham-controlled trials. Nat. Mental Health (2023). Growing placebo response in TMS treatment for depression: a meta-analysis of 27-year randomized sham-controlled trials | Nature Mental Health

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好好的人怎么就抑郁啦？顶刊长篇重磅综述（IF：73）详细介绍重度抑郁症的发生机制和治疗方法

重度抑郁症(MDD)在人群中普遍存在，在患有常见身体疾病如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病的人群中患病率要更高。有研究报告，在某些身体疾病中重度抑郁症的发病率高达 41%。这种关系通常是双向的，研究表明，重度抑郁症和身体疾病可以互为预测因子和结果。

对于重度抑郁症和躯体疾病之间的高水平共病，共同的遗传和生物学途径表明在重度抑郁症和躯体疾病中都存在许多病理机制，这些机制可能增加风险或加剧合并症。此外，重度抑郁症和身体疾病有几个共同的社会、生活方式和生活事件的危险因素，由一种疾病引发的因素可能增加另一种疾病的风险。例如重度抑郁症中存在的动机障碍可能会影响锻炼和保持健康饮食的能力，从而增加患身体疾病的风险。

这种高水平合并症后果深远，根据《全球疾病负担研究》，重度抑郁症造成了巨大的疾病负担，在导致残疾的第二主要原因。重度抑郁症患者总非致命负担的三分之一以上(34.4%)是由于躯体疾病共病，如呼吸系统疾病、疼痛相关疾病、心血管疾病和胃肠道疾病等躯体疾病共病，占了重度抑郁症患者非致命负担的三分之一以上。

重度抑郁症和躯体疾病共病使治疗方法更复杂，需要更多考虑药物-药物相互作用以及用于身体和精神疾病的药物引起的不良事件。

本文利用荟萃分析和孟德尔随机化研究提供详细的最新概述:

a)重度抑郁症和躯体疾病共病的流行病学，包括患病率和双向风险;

b)涉及重度抑郁症和躯体疾病发病机制的共同生物学途径；

c)作为共同风险和保护因素的社会环境因素;

d)重度抑郁症和身体疾病的临床管理，包括对预防和治疗的考虑;

e)与MDD躯体疾病共病患者最佳护理相关的未来方向和新兴研究。

本文关注并主要涉及重度抑郁症及其与身体疾病的关系，我们自始至终使用“躯体疾病”一词来指代审查中讨论的非精神疾病和非传染性疾病。这是一个不完美的定义，因为重度抑郁症本身也可以被认为是一种身体疾病，具有方便观察的物理机制和临床表现。

01 重度抑郁症与特殊躯体疾病共病的流行病学研究

本节通过荟萃分析数据概述重度抑郁症与特定身体疾病之间的关联。

重度抑郁症已经被确定为一些身体疾病的危险因素(图1)，许多证据表明两者之间存在双向关系。孟德尔随机化研究的结果进一步探讨了这一点，研究使用遗传变异作为自然实验来调查潜在可改变的风险因素与健康结果之间的因果关系。

图1 与没有抑郁症的人相比，重度抑郁症患者的死亡率和身体疾病风险的荟萃分析数据

重度抑郁症在一系列身体疾病中也非常普遍(图2)，平均总患病率约为 25%。虽然这一比例高于一般人群，但综合患病率估计的荟萃分析通常报告较高的异质性，这表明患病率是高度可变的。这些因素将在以下针对特定疾病的章节中进行探讨。

图2 根据已发表的荟萃分析估计，身体疾病中共病重度抑郁症（MDD）的患病率

1.1 心血管疾病

据报道，心肌梗死后 MDD 的患病率为 28.7%，卒中后为 17.7%。重度抑郁症的患病率受共病症严重程度的影响。

许多指南认为重度抑郁症是心血管疾病潜在可改变的危险因素。一些前瞻性研究的荟萃分析也报道基线重度抑郁症增加了未来心血管事件的风险。最近有研究表明，考虑到这些复杂因素，MDD 诊断与随后的缺血性心脏病的高风险相关。另一方面，基线缺血性心脏病和卒中与随后的重度抑郁症相关。

孟德尔随机化研究表明，MDD 的遗传易感性与冠状动脉疾病、小血管卒中和心肌梗死的风险增加相关，而心血管疾病的遗传易感性与随后增加的 MDD 风险之间没有关联(见图3)。

图3 根据孟德尔随机化研究，重度抑郁障碍(MDD)与躯体疾病之间的关系

在心血管疾病患者和中风幸存者中，医疗费用增加，计划外再住院、房颤和胸痛风险增加和生活质量显著下降都会引起重度抑郁症。此外心血管疾病后发生的重度抑郁症与治疗依从性差和适应性生活方式改变有关。

1.2 糖尿病

在 1 型和 2 型糖尿病患者中重度抑郁症患病率都很高，其中重度抑郁症患者有更高的2型糖尿病风险，同时 2 型糖尿病患者患重度抑郁症的风险更高。先前有研究表明，重度抑郁症和 2 型糖尿病之间存在双向关联。而最近的孟德尔随机化研究表明重度抑郁症的遗传倾向与 2 型糖尿病的风险增加存在单向关系。

2 型糖尿病患者的重度抑郁症与糖尿病治疗和自我保健活动的依从性较差、医疗保健费用增加、血糖控制降低及住院率和并发症增加有关。一项荟萃分析报告称基线重度抑郁症与糖尿病相关并发症发生风险增加相关。

重度抑郁症和糖尿病的合并症可能会增加其他身体疾病的风险。

1.3 代谢综合征

代谢综合征包括胰岛素抵抗、中枢性肥胖、糖耐量受损、甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低、非酒精性脂肪性肝病和高血压。

重度抑郁症与代谢综合征之间存在双向关联。重度抑郁症患者患代谢综合征的可能性是一般人群的 1.38 倍，患有代谢综合征的人患重度抑郁症的可能性是一般人群的 1.49 倍。这种关联在成年人和老年人中都存在。一项孟德尔随机化研究表明基因预测的 MDD 与代谢综合征的风险呈正相关，但基因预测的代谢综合征与 MDD 的风险无关。

肥胖等代谢综合征的个别成分也可能与重度抑郁症有双向关联。前瞻性观察性研究的荟萃分析报告，基线重度抑郁症增加发生肥胖的风险，基线肥胖增加未来发生重度抑郁症的风险。几项孟德尔随机化研究表明，基因预测的体重指数和脂肪量的增加与重度抑郁症的风险增加有关。

有新研究表明代谢特征可以影响肥胖和重度抑郁症之间的关系，一项横断面研究的荟萃分析报告称代谢不健康的肥胖与重度抑郁症风险增加相关，而代谢特征良好的肥胖与风险增加无关。另一项研究发现低高密度脂蛋白胆固醇与较差的重度抑郁症预后之间存在关联。

1.4 癌症

一项大型荟萃分析估计，重度抑郁症在癌症患者中的患病率约为 21%。但这一估计取决于一系列与疾病病程(早期与晚期)、治疗时间点(急性治疗与生存)和评估方法(自我报告或临床诊断)相关的因素。一项荟萃分析表明，重度抑郁症的患病率通常在疾病的急性期和治疗期间最高。也有研究发现，重度抑郁症的患病率可能与癌症类型有很大相关性。与其他类型的癌症相比，血液学、胃肠道、肺癌和妇科癌症可能具有更高的重度抑郁症患病率。

癌症患者患重度抑郁症的风险增加与很多因素有关。一项系统综述发现了与重度抑郁症风险增加有关的一系列躯体因素、社会人口学因素、社会因素和精神因素。

重度抑郁症可能会增加癌症发病和死亡的风险。一项荟萃分析报道重度抑郁症和焦虑与癌症发病率和癌症特异性死亡率的显著增加相关。

孟德尔随机化研究表明基因预测的重度抑郁症与乳腺癌风险的轻微增加相关，但与一系列其他癌症类型无关。一些研究还报道重度抑郁症可能预示着较低的T细胞细胞因子表达，减少治疗依从性，而抑郁症状的改善与癌症患者的生存率增加有关。

1.5 神经系统疾病

重度抑郁症与多种神经系统疾病有关。纵向研究荟萃分析表明，重度抑郁症是未来阿尔茨海默病、全因痴呆、血管性痴呆和帕金森病的重要危险因素。一些研究者认为重度抑郁症可能是这些神经系统疾病的前驱症状。

孟德尔随机化研究进一步说明一些神经系统疾病的单向关联。基因预测重度抑郁症是帕金森病和癫痫的一个危险因素，而基因预测的神经系统疾病不是重度抑郁症的一个危险因素。两项孟德尔随机化研究发现基因预测的 MDD 和多发性硬化症之间没有关联。

荟萃分析发现帕金森病、癫痫、偏头痛、多发性硬化症、轻度认知障碍和阿尔茨海默病中重度抑郁症的总体患病率最高。重度抑郁症与多种神经系统疾病的生活质量下降，残疾增加有关。

1.6 骨质疏松症

有研究表明重度抑郁症与骨骼健康状况不佳有关。一项荟萃分析发现 MDD 与腰椎、股骨和全髋关节的低骨密度有关。另一项荟萃分析也报道 MDD 与年骨质损失率和骨折风险增加相关。但最近的一项孟德尔随机化分析未能证实这些发现。

1.7 死亡率

重度抑郁症和几种身体疾病的共存会加剧死亡率。在癌症、急性心肌梗死后和心力衰竭人群中，重度抑郁症与全因死亡率之间关联的证据最为有力。还有证据表明心理困扰程度的增加会增加因心血管疾病过早死亡的风险。

有研究检查了与重度抑郁症相关预期寿命的总体减少，探讨了不同类型的身体疾病如何导致这种过早死亡。总的来说与年龄和性别匹配的对照组相比，患有重度抑郁症的男性和女性分别减少了 8.27 年和 6.40 年的寿命。情绪障碍和物质使用障碍的共同发生对过早死亡有实质性的进一步影响，可额外减少 6 岁。

1.8 COVID-19 和神经精神后遗症

据估计，由于新冠大流行全球重度抑郁症患病率增加了 27.6%。目前尚不清楚感染或长期阳性的长期精神和身体疾病后果，这是一个新兴的研究领域。

新冠一直与一系列身体疾病的新发有关，患重度抑郁症和其他精神疾病的风险似乎也在增加。此外，新冠感染还涉及与重度抑郁症和相关身体疾病相关的几个生物学过程，如免疫激活，特别是在严重急性感染患者中。对新冠恢复的人进行神经影像学研究也发现了许多大脑的微小变化，包括海马体内的结构和功能改变吗，因此需要继续研究阐明 COVID-19 感染的潜在神经精神后遗症。

02 共同的风险因素

2.1 生活方式和行为风险因素

考虑健康行为的作用对充分了解重度抑郁症与躯体疾病之间的共病至关重要。人们普遍认为诸如饮酒、吸烟或非法使用药物等不良健康行为会增加身体疾病和相关死亡率的风险；有力的证据表明，缺乏体育活动、不良饮食和不良睡眠模式是导致身体疾病的关键驱动因素。虽然睡眠和疾病之间的关系是非线性的，但大规模研究强有力地表明，睡眠问题是常见身体疾病的一个风险因素，睡眠时间过短或过长都与死亡风险增加有关。

这些生活方式可能是重度抑郁症中身体疾病发生率升高的主要驱动因素，例如，与非抑郁症患者相比重度抑郁症患者明显更有可能过度饮酒和吸烟，总食物摄入量更高，饮食质量更差，久坐行为水平更高，睡眠连续性和质量更差。

目前不太清楚健康行为和重度抑郁症之间的因果关系。一方面，荟萃分析表明，缺乏运动、吸烟、过度饮酒、睡眠受损和基线时不良饮食都与随后发生重度抑郁症的风险增加有关。另一方面发展重度抑郁症会对个人的健康行为产生明显的有害影响，包括睡眠障碍、缺乏体育活动的动力、暴饮暴食、吸烟、酗酒或吸毒等倾向。

重度抑郁症也与慢性病治疗依从性降低有关。

2.2 生活压力因素

生活压力源会对人一生中的身心健康产生负面影响。早期生活压力通常被称为童年逆境或不良的童年经历，主要集中在虐待和家庭功能障碍。有证据表明不良的童年经历可能导致成年后患重度抑郁症的风险增加两倍以上。

最近对 16 项荟萃分析的荟萃综述表明，不良童年经历与呼吸系统疾病、胃肠道疾病、神经系统疾病和疼痛、心血管疾病之间存在中度关联，与成年后的癌症、肌肉骨骼系统疾病、内分泌和代谢疾病关联较弱。不良的童年经历更会引发以后生活中进一步经历严重压力生活事件，而且严重的生活压力事件经常先于重度抑郁症发作。

严重的生活压力也与身体疾病，特别是心血管疾病的风险增加有关。普通人群中经历过生活压力的成年人患冠心病和中风的风险增加了 1.1 至 1.6 倍。生活压力也是心血管疾病风险的触发因素，并影响这些疾病预后。

值得注意的是，并非所有经历过生活压力的人都会患上重度抑郁症或身体疾病。一项荟萃分析表明，复原力(即成功适应困难的能力)在童年不良经历与重度抑郁症症状之间的关联中起到了显著的中介作用。同样社会联系和归属感、适应性生活方式行为、积极的父母教育以及来自照顾者、朋友和社区内的支持关系都是促进复原力的因素，可能对不良童年经历后患重度抑郁症的个人风险有保护作用。

2.3 社会风险因素

减轻与重度抑郁症和身体健康状况不佳有关的疾病负担，需要把重点从个人风险和保护因素转移到考虑健康的社会决定因素，也就是"人们出生、成长、生活、工作和衰老的条件"。现实情况中风险和保护因素聚集在一起，并在多个层面上相互交织。有些发生在不同的时期，而另一些则贯穿一生。

有明确的证据表明，重度抑郁症和身体疾病在弱势背景的人群中更为常见。绝对贫穷和相对贫穷或匮乏对身心健康都有独立的不利影响。土著人民、文化或语言上属于少数群体的人、移民或难民以及残疾人，比社区中的其他人更有可能经历社会经济劣势。其他常见社会决定因素包括性别不平等和限制性性别规范，一般男性高于女性。与性别有关的歧视和边缘化带来更大的心理和身体健康状况不佳风险。

由于歧视和系统性偏见，种族、族裔或性少数群体地位与较高的健康问题发生率有关。结构性种族主义、文化种族主义和代际创伤也会影响身心健康。与性别规范一样，与种族相关的规范在童年后期和青春期根深蒂固，其影响贯穿整个生命历程。

上述社会决定因素通过多种相互关联的机制对身心健康产生影响。对健康的影响可能是直接的也可能是通过个人的、关系的、心理因素或制度因素。这些因素以复杂的方式与其他社会决定因素相互作用。

这些过程也有发展和跨代的方面。遭受逆境的影响可能因发育时期而异，对健康的影响也可能因逆境的类型而异。类似有助于教育成就、健康素养、健康的亲子依恋方式、积极的同伴关系、社交和情感技能的发展，以及在以后的生活中成为父母的能力的"健康资本"，在贫困中长大的儿童和青少年不太可能积累到。因此，生命早期的贫穷助长了贫穷的代际循环和精神和身体健康风险的传递。相反诸如获得资源、始终如一的关系以及社会和政策因素等保护性因素可帮助个人克服逆境的影响。

03 共享生物机制

多种生物学途径与重度抑郁症和躯体疾病的发病机制有关(图4)。本文首先概述这些共享途径如何促进疾病结果的概念，然后讨论几个突出的研究生物学机制。发病机制不太可能由单一途径单独驱动，而是由影响精神和身体健康的多种途径相互作用驱动。

图4 影响重度抑郁障碍与躯体疾病共病的环境和生物因素 HPA：下丘脑-垂体-肾上腺。

3.1 神经进展和躯体进展

“神经进展”一词是指精神疾病加速的过程及其潜在的手术因素，包括神经发生减少，细胞凋亡增加，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍、免疫和氧化应激以及线粒体功能障碍。其表现为认知功能受损和结构神经影像学改变，随之而来的功能恶化和治疗反应下降，随着分期的加重而加重。参与重度抑郁症神经进展的相同途径在许多身体合并症的发生和进展中有平行作用。术语“躯体进展”指通常与神经进展同时发生的身体共病积累。

上述两个平行过程为重度抑郁症与躯体疾病的共病提供了理论基础。了解这些过程也为构建临床分期提供了机制基础。

3.2 遗传学

重度抑郁症和一些其他身体疾病都有很大的遗传成分。例如家庭和双胞胎研究表明，重度抑郁症的遗传贡献约占易感性变异的 37%。身体疾病如冠状动脉疾病和中风，也有类似的比率。几项全基因组关联研究(GWAS)的大型荟萃分析也确定了与重度抑郁症以及许多身体疾病相关的遗传位点。

在重度抑郁症和躯体疾病之间有几个共同的遗传因素。例如一项研究发现重度抑郁症与体重指数、冠状动脉疾病和 2 型糖尿病之间存在显著的遗传相关性。重度抑郁症与心脏代谢疾病，特别是冠状动脉疾病和肥胖之间的显著遗传重叠已在其他研究中得到证实。但一项大型研究报告称，常见的神经系统疾病和包括重度抑郁症在内的精神疾病之间几乎没有基因重叠。一项系统综述表明，情绪障碍和心脏代谢疾病之间共有 24 种多效性基因。2 型糖尿病、心血管疾病、肥胖和 MDD 之间存在共同的遗传通路，涉及轴突引导、促肾上腺皮质激素释放激素和 AMPK 信号。

3.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴

压力是包括重度抑郁症在内的精神疾病发生和发展的主要诱发因素。HPA 轴失调与 MDD 的发病、症状、严重程度、慢性、治疗反应和治疗抵抗有关。一项大型荟萃分析报告称重度抑郁症患者倾向于表现出皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高。

随着年龄的增长，重度抑郁症的 HPA 轴失调变得更加普遍。可能是因为晚年重度抑郁症与免疫失调和高比例的躯体疾病共病以及随之而来的多种药物摄入有关。从机制上讲，糖皮质激素的信号转导参与了一系列行为、心血管、认知、免疫、代谢和生殖过程。根据一项大型队列研究的纵向数据，毛发皮质醇水平的升高预示着重度抑郁症的躯体症状。但一项荟萃分析的结果支持另一种观点——HPA 轴亢进是 MDD 与合并症身体疾病之间的联系。这种联系似乎在那些表现出忧郁或精神病特征的人身上尤为明显。然而，值得注意的是，应激反应中还有其他一些途径可能与 MDD 和一些躯体疾病共病有关。

虽然 HPA 轴失调、重度抑郁症和躯体疾病共病明显共同发生，但很少有临床研究专门研究它们之间的相互作用。在临床试验中，排除标准通常适用于患有重度抑郁症和躯体疾病共病的人。有一些迹象表明 HPA 轴失调在人类中存在性别特异性差异，这个领域目前仍未得到充分研究。

3.4 炎症

目前普遍认为，在一定比例的个体中重度抑郁症与炎症有关。在大型荟萃分析中，MDD 与急性期反应物、细胞因子和趋化因子的上调或下调有关。根据一项大型荟萃分析，低级别炎症在抑郁症患者中比在对照组中更有可能发生。

慢性低度炎症也是多种身体疾病以及其他严重精神障碍的特征。在动脉粥样硬化条件和抑郁发作中，促炎状态可由高皮质醇血症、对氧磷酶 1 水平降低、HDL 降低和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高引起，导致内皮损伤和下游释放白细胞介素 6 (IL-6)、CRP、肿瘤坏死因子 α (TNFα)和可溶性内皮粘附分子。激活的免疫细胞释放 IL-1β，刺激干扰素 γ 和 TNFα 的产生，这在 MDD、心血管疾病、代谢疾病(如糖尿病)和自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)中通常升高。

GWAS 分析支持 MDD 与免疫障碍倾向之间的关联。最近有研究发现，MDD 与克罗恩病、溃疡性结肠炎、甲状腺功能亢进和哮喘呈正相关，，其中相关性最强的是哮喘。IL-4 是哮喘的主要细胞因子，与辅助性 T (Th)-2细胞反应有关。在 MDD 中，M1 巨噬细胞的诱导可能通过代偿性免疫调节系统(CIRS) Th-2 反应导致 IL-4 的产生。另一个可能的重叠点是高促炎 Th-17 细胞的升高，这与自身免疫性疾病有关。新出现的证据支持 Th-17 细胞在 MDD 的发生和发展中的作用。这提示 MDD 患者中可能有一个亚群具有“淋巴免疫表型”(适应性免疫反应)，与先天免疫反应髓系免疫表型形成对比。

3.5 线粒体功能和能量代谢

线粒体功能是多种精神疾病和多种身体疾病的病理生理学因素。线粒体是产生三磷酸腺苷(ATP)的动态细胞器，参与钙稳态，并在细胞氧化还原状态和凋亡中起关键作用。例如，线粒体动力学实质上影响心肌细胞健康，多项啮齿动物研究表明，融合和裂变等过程的改变可导致心肌病、高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭。与健康对照相比，重度抑郁症患者的 ATP 生成也受损。MDD 临床前模型抑制线粒体功能。在人类中，有证据表明线粒体呼吸减少，神经影像学证据表明 MDD 患者能量产生减少。

活性氧过量时会氧化应激，活性氧主要由呼吸过程中的线粒体产生，特别是当呼吸效率低下时。虽然活性氧在细胞信号传导等过程中发挥作用，但持续过量的活性氧会对 DNA 和各种细胞结构造成损害。大量证据表明氧化应激与重度抑郁症和一些身体状况有关。

线粒体自噬是对功能障碍或受损线粒体的选择性降解，是优化细胞功能和适应细胞应激的关键过程。充足的线粒体自噬不仅是最佳 ATP 生成所需，而且也是减少氧化应激所需，线粒体自噬受损与抑郁症和身体疾病相关。

3.6 肠道微生物组

越来越多的证据表明肠道微生物组与精神疾病及其他身体疾病相关，微生物组通过几种共同机制影响肠-脑轴，即通过自主神经系统和 HPA 轴调节生理稳态，以及通过神经调节代谢物和免疫调节反应在肠道和中枢神经系统内和之间传递信号。

抑郁症和躯体疾病的相关机制通路存在重叠。其中最主要的是肠道上皮紧密连接完整性的物理维护，其中包含免疫信号通路，由微生物组及其代谢产物介导。肠道上皮细胞壁的破坏和微生物相关分子模式的转移，通过激活 toll 样受体(TLRs)和炎症反应引起免疫级联反应，对血脑屏障功能和神经炎症产生流动效应。

在器官和组织内观察到细菌从胃肠道移位到体循环的证据被认为是一系列身体疾病的诱因，例如动脉粥样硬化斑块有类似于肠道和口腔微生物群的微生物群落，由此产生的免疫激活可能促进了心血管疾病中斑块的病理生理学。在代谢综合征中，系统性脂多糖激活 tlr4 介导的炎症反应，并改变白色脂肪组织内的胰岛素信号传导。在骨质疏松的情况下，肠道通透性增加后可观察到破骨细胞活性增加和骨密度降低。在阿尔茨海默病的人类和动物研究中，血清和血浆中抗牙周细菌的 IgG 证据也支持口腔微生物组的系统性和神经相关性。

微生物代谢物对中枢神经系统以及与 MDD 合并症相关的外周器官具有细胞特异性效应。微生物致病的证据强度因疾病而异，在代谢综合征中相对较强。而这种联系在骨质疏松症和结直肠癌以外的癌症中不太确定，需要更大规模的纵向队列和干预性研究来转化所有疾病的临床前观察结果。

3.7 大脑结构和功能

严重情绪困扰可直接或间接影响在调节抑郁症状中起关键作用的神经基质，包括海马、杏仁核、下丘脑、岛叶、纹状体以及内侧、眶额叶和前扣带回皮质。躯体疾病以及这些疾病引起的病变或神经变性也可通过疾病特异性病理或通过情绪痛苦加重间接影响这些神经基质。

共同的神经环路也可能来自共同的潜在生物学机制。这些因素要么是影响抑郁症和躯体疾病易感性的共同潜在机制，要么是抑郁症和躯体疾病因果关系的中介机制。自主神经、免疫炎症和神经内分泌失调影响大脑的稳态、认知、奖励和情绪环路。岛叶、下丘脑和前扣带回皮质在监测机体稳态方面起着关键作用。免疫、糖皮质激素和代谢(信号的缺陷会影响这些内感受区域的活动及其与核心情绪、认知和动机脑区的连接。

内感受区域的改变与“病态行为”相关，其特征是缺乏能量、虚弱、痛觉过敏、食欲不振和失眠，通常与抑郁症和癌症等躯体疾病相关，以及与非典型抑郁症和肥胖、代谢综合征和糖尿病等代谢性疾病共同的食欲增加、能量平衡紊乱和嗜睡症状。通过内感知通路的内分泌和免疫信号传导的缺陷也可导致大脑奖赏和动机环路中的多巴胺信号传导中断，最明显的是眶额叶和腹内侧前额叶皮质、腹侧被盖区和腹侧纹状体。大量文献表明，在抑郁症、神经退行性疾病和肥胖中，奖赏回路有共同的改变。

内感受网络通过孤束核和丘脑接收来自迷走神经的传入投射，从而接收来自呼吸、心脏和胃的信息。额叶-迷走神经脑网络可影响心血管系统、情绪、食欲和睡眠，因此被提出将心血管疾病、代谢性疾病和抑郁症联系起来。

海马萎缩是抑郁症和许多身体疾病的共同特征。海马神经发生、神经可塑性和树突重塑的受损与几种身体状况密切相关。另一方面，海马体积减小是抑郁症中最一致报道的脑结构异常之一。海马体是大脑默认模式网络的一部分。抑郁症及其他神经系统疾病的脑灰质及脑网络功能连接均受到影响。

04 临床管理

4.1 MDD 与躯体疾病共病的诊断

在有躯体疾病的人群中诊断共病 MDD 比较具有挑战性，因为数种抑郁症状与这些疾病的症状重叠，因此在这种情况下显示出较差的敏感性和特异性。由躯体疾病引起的悲伤和苦恼很常见，尤其是在癌症晚期等严重的疾病状态，并可能导致临床难以区分的适应反应或“适当的悲伤”。

对抑郁症患者躯体疾病的适当诊断也存在类似的复杂性。这被称为“诊断掩盖”，指的是临床医师倾向于将身体症状错误地归因于一个人的精神障碍，而不是潜在的躯体疾病共病。

4.2 抑郁症共病的预防

目前开始在有躯体疾病风险的人群中探索旨在预防抑郁症的干预措施，一项综述发现，来自 10 项随机对照实验的支持使用抗抑郁药预防 MDD 的证据确定性很低。对与使用干扰素 α 相关的探索抗抑郁药作为 MDD 预防手段的试验进行的系统综述也报告了类似结果。由于证据基础有限，预防性使用抗抑郁药的耐受性和可接受性尚未得到严格评估。需要进行进一步研究，以确保预防性干预的益处超过潜在的医疗和财务考虑因素。

预防性心理治疗干预同样未得到充分研究。前面引用的 Cochrane 综述只确定了一项试验，该试验检查了年龄相关性黄斑变性的解决问题疗法，发现与常规治疗相比，抑郁症的发生几率较低。最近一项荟萃分析对心理治疗作为抑郁症预防性干预措施的随机对照实验进行了分析，结果为阳性。一项系统综述评估了心理治疗预防成人癌症患者抑郁症的有效性，结果发现心理治疗优于常规治疗。在一个乳腺癌患者队列中，结果也相似。

然而，在心血管疾病或糖尿病人群中进行的一项大型随机对照实验显示，基于 CBT 的预防计划没有显著效果。基线焦虑和抑郁症症状、压力性生活事件和存在 3 种或 3 种以上慢性疾病等危险因素在随访时预测抑郁症。如果针对高危人群或其他 MDD 危险因素，预防项目可能会更有效。

总之，在有躯体疾病的高危人群中，积极治疗以预防 MDD 可能是一种可行的方法，但仍需要大规模的高质量随机对照实验。

4.3 抑郁症共病的治疗

系统综述表明，与安慰剂相比，有躯体疾病的 MDD 患者抗抑郁药的效应量与无躯体共病的 MDD 的效应量相似甚至更大。据报道，在抑郁症共病如心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、癌症、类风湿关节炎和人类免疫缺陷病毒感染时，有这样的效应量。这些较大的效应量是由于不同的生物过程、较小的安慰剂效应，还是其他原因，需要进一步研究。事实上大多数荟萃分析都是基于少数小型随机对照实验。在其他疾病中，关于共病 MDD 的抗抑郁药治疗开展的随机对照实验很少，因此缺乏治疗建议的证据基础。

许多研究表明，心理疗法可有效治疗癌症、糖尿病、心血管疾病、HIV 感染、银屑病、多发性硬化、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病和肾衰竭等疾病患者的抑郁症。

无论干预类型如何，效应量一般为低至中等，并且许多个体研究存在偏倚风险，样本量低，采用异质性研究设计。心血管疾病方面的研究结果更为稳健，尤其是在心力衰竭患者中。一项综述的结论是，有充分证据表明心理疗法可以治疗缺血性心脏病患者的抑郁症。同样，在对 9 项心理治疗试验进行的一项范围性综述中，7 项表明 MDD 症状显著减轻，但 2 项在较长期随访时未维持获益。

心理治疗也可以通过网络或电话向身体疾病患者提供，其结局与面对面提供相当，尤其是在临床医师指导下。这些模式也被证明对个人是可接受的，这对那些可能有行动或可及性困难的人特别重要。

4.4 抑郁症治疗对躯体疾病转归的影响

除改善抑郁症状外，抗抑郁药可能对躯体疾病结局有积极影响。例如一项综述发现，SSRIs 可能改善空腹血糖/HbA1c 和疼痛，并可能降低冠状动脉疾病的住院率。随机对照试验报告，在糖尿病患者中，抗抑郁治疗可改善血糖控制，并与较低的死亡率和较低的心肌梗死风险相关。此外，抗抑郁药可改善卒中后的运动功能和残疾，以及帕金森病的运动症状。

也有初步证据表明，心理治疗可能改善与身体健康相关的生活质量和空腹血糖/HbA1C，并对缺血性心脏病患者的身体结局产生积极影响。但研究结果受到试验质量低的限制，而且医疗方面的最新进展可能超过了之前证明的心理治疗的益处。一篇系统综述介绍，在炎症性肠病患者中心理治疗对疾病活动度的影响尚不明确。

一项针对风湿性疾病患者的系统综述报告，心理治疗可以增加更多对身体健康有积极影响的生活方式。例如研究发现 CBT 可改善透析患者的服药依从性，而目前尚不清楚这些变化是否转化为身体结局的改善。

4.5 物理疾病治疗对抑郁症转归的影响

在抗抑郁药的基础上加用非甾体抗炎药(NSAIDs)、他汀类药物、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、作用于肾素-血管紧张素系统的药物和细胞因子抑制剂等药物可能产生额外的积极作用，减轻躯体疾病患者的抑郁症状。在抗抑郁药的基础上加用抗炎药可提高 MDD 的应答率和缓解率。

研究最多的抗炎药物是 NSAID、细胞因子抑制剂和他汀类药物。其中几种药物针对在 MDD 患者中异常常见的身体疾病。这些药物的抗抑郁作用进一步支持之前讨论的 MDD 和躯体疾病的共同生物学机制。

另一方面，许多常用治疗身体疾病的方法可以诱发抑郁症。一个众所周知的例子是干扰素或 IL-2 的治疗过程中，多达 80% 的人会出现抑郁症状，通常在最初几周内以躯体/神经植物表现为主，25% 的人在 48 周内出现重度抑郁发作。

4.6 不良事件和治疗的临床考虑

在躯体疾病患者中，重要的是平衡药物治疗的潜在抗抑郁作用和可能的副作用。任何抗抑郁药的不良特征都必须根据躯体疾病共病和特定个体的症状和风险特征进行调整。潜在不良事件包括体重增加以及发生或加重糖尿病的相关风险;心脏毒性和 QTc 延长；影响骨代谢，增加骨质疏松和骨折的风险以及出血，当联合使用多种药物时，出血进一步增加。此外，临床医师需要考虑潜在的药物-药物相互作用，相互作用分为药效学和药代动力学。

总体而言，对于躯体疾病共病的 MDD，跨学科治疗、考虑患者相关因素和持续管理将使其获益。心理治疗试验尚未系统评估不良事件或禁忌证。虽然在躯体疾病患者中开展的心理干预试验迄今报告的不良事件很少，但有必要进行临床监测。

05 未来发展方向和结论

本文综述了大量证据证明抑郁症在一系列常见躯体疾病人群中高度流行，反之亦然。这种高水平的共病最终导致较差的疾病治疗结果。

抑郁症和躯体疾病共病涉及一系列机制，提示两者具有共同的病理生理学。我们讨论了主要的通路如炎症、肠道微生物组、线粒体功能、脑结构和功能以及 HPA 轴，需要进一步研究的其他途径包括内皮和自主神经功能障碍、瘦素和胰岛素信号传导以及生物衰老。

共享机制提供了对 MDD 和躯体疾病共病都有益的治疗机会，也为潜在的干预措施和药物再利用策略的研究提供了信息。同样，抑郁症和躯体疾病有一系列共同的生活方式、生理、社会和遗传风险因素，这些因素的干预措施可能改善精神和身体状态。越来越多的临床指南建议生活方式干预应成为 MDD 管理的主要组成部分。在一份回顾生活方式的指南中，治疗抑郁症的最优建议是运动、放松以及基于工作指导、睡眠和正念的干预措施。有进一步的证据支持饮食和绿色空间干预措施，但针对吸烟、孤独或社会支持的干预措施的随机对照实验数据较少。

除了需要额外的干预和预防策略外，还需要新的模式来应对在可及性护理方面的挑战，并将精神和身体方面的考虑综合起来。患有抑郁症以及与躯体共病的抑郁症状会增加治疗和自我管理策略的障碍。治疗需求往往是多重、多样和长期的，给卫生服务和家庭带来不少压力，特别是在低收入和中等收入国家、文化和语言上的少数民族、第一民族以及资源匮乏的农村地区。我们需要创新策略来克服这些障碍，包括对 MDD 患者身体健康状况的综合治疗。

协作护理干预对有抑郁症状和冠心病、乳腺癌和糖尿病的人显示出积极的效果。这些干预措施似乎同样有效地为患有和没有身体疾病的人提供抑郁症治疗，它们对身体健康的影响因具体情况而异。实施协同治疗干预措施还需要仔细考虑领导和提供资源、持续治疗的成本和文化背景。

数字技术是进一步扩大有效治疗和护理范围的潜在途径。电子医疗和移动医疗干预措施包括从多组成部分的强化心理社会项目到更简短的特定自我管理干预措施。

综上所述，现在有大量的证据证明抑郁症和几种躯体疾病之间有共同的生物学和环境发病机制，需要进一步努力制定针对这些共同途径的预防和干预策略。其中包括研究针对重叠生物学机制的治疗方法，以及整合针对生活方式行为等危险因素的策略。此外，现在需要开展研究和实施工作，以加快考虑精神和躯体表现的跨诊断、跨学科治疗模式的开发和转化。

参考文献：
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Berk M, Köhler-Forsberg O, Turner M, Penninx BWJH, Wrobel A, Firth J, Loughman A, Reavley NJ, McGrath JJ, Momen NC, Plana-Ripoll O, O’Neil A, Siskind D, Williams LJ, Carvalho AF, Schmaal L, Walker AJ, Dean O, Walder K, Berk L, Dodd S, Yung AR, Marx W. Comorbidity between major depressive disorder and physical diseases: a comprehensive review of epidemiology, mechanisms and management. World Psychiatry. 2023 Oct;22(3):366-387. doi: 10.1002/wps.21110. PMID: 37713568; PMCID: PMC10503929.

[BehaviorAtlas]

《柳叶刀》子刊：促性腺激素释放激素（GnRH）丧失与病理性老化期间认知功能缺陷之间的因果关系被证明！

随着人们年龄增长而出现的认知衰退问题正在成为老龄化社会中越来越严重的挑战，据估算，全球约有5500万人受到此类问题的影响。

在以往研究中有许多神经元被证明与此类疾病的发生发展有关，比如神经内分泌细胞表达的主要生殖激素——促性腺激素释放激素（GnRH），它可以迁移或投射到与智力功能有关的大脑部位，当GnRH的表达不足时，嗅觉缺陷、早衰和类似阿尔茨海默病（AD）的神经退行性病理学现象就会出现，由于年龄或疾病导致的GnRH不足可能是随着时间推移导致多种类型认知衰退的普遍机制，值得注意的是，相当比例的男性COVID-19患者也表现出持续低睾丸激素水平，类似于GnRH产生缺失或异常，而SARS-CoV-2已被证明可以侵入大脑。

综合考虑这些发现，在这类患者中，GnRH系统可能被感染或功能异常，导致出现在“长期COVID”或COVID后综合症患者中观察到的加速衰老和认知功能缺陷。然而，GnRH神经元在COVID-19患者中受到何种方式和多长时间的影响目前仍不够清楚。

2023年9月12日，国际期刊《柳叶刀》子刊EBio Medicine 发表了一篇题为Long-COVID cognitive impairments and reproductive hormone deficits in men may stem from GnRH neuronal death 的研究论文，该项研究证明了促性腺激素释放激素（GnRH）丧失与病理性老化期间认知功能缺陷之间的因果关系。

研究团队首先测量了在COVID-19患者中HPG轴（下丘脑-垂体-性腺轴）的功能，HPG轴在正常情况下工作时，性腺激素的反馈会影响GnRH和促性腺激素的释放，结果显示许多患者显示出HPG轴的功能受损，这可能与COVID-19感染有关。

图1：男性患者血清睾酮和促性腺激素(LH和FSH)浓度

由于GnRH是一种控制生殖过程的激素，而它的产生和释放受到大脑中特定细胞的调控。在一些COVID-19患者中，病毒可能会侵入大脑，并导致这些细胞受损，从而影响了性激素的产生和释放，导致性功能问题。这些细胞通常位于大脑中的特定区域，它们通过血管系统将GnRH激素输送到垂体腺，以控制生殖系统的工作。然而，这些细胞不是在大脑中形成的，而是在嗅觉系统中产生，然后在胚胎发育期间迁移到大脑中。因此，在某些COVID-19患者中，病毒可能通过嗅觉途径或血液途径进入这些细胞，导致它们受损。

新冠病毒进入细胞需要两个关键因素：ACE2和TMPRSS2。ACE2是一种能够与病毒S蛋白结合的蛋白质，而TMPRSS2则帮助S蛋白与ACE2结合。当这两个因素合作时，病毒就能够进入细胞并开始复制。为了验证SARS-CoV-2进入人体细胞的方式，作者分析了感染COVID-19的患者大脑组织，特别是垂体门脑核中的组织。

他们使用免疫荧光标记技术观察了病毒蛋白质、ACE2和TMPRSS2等细胞因子的存在，结果显示这些因子在感染患者的大脑细胞中大量存在，表明病毒成功进入并复制。进一步的，作者还分析了感染COVID-19患者的嗅觉系统，尤其是与嗅觉有关的细胞。结果显示病毒蛋白质、ACE2和TMPRSS2存在于嗅觉神经层（ONL）中，这是嗅觉感受神经元的入口处。此外，病毒的dsRNA也存在于患者的嗅觉系统细胞中，而在对照组中不存在。这些结果暗示了病毒可能通过嗅觉系统进入细胞，结果如图2所示。

图2：COVID-19患者和未感染对照中下丘脑中病毒转录物和蛋白、ACE2和TMPRSS2的表达

既然SARS-CoV-2成功感染了大脑细胞，特别是与控制生殖激素的细胞相关的部分，那么GnRH神经元是否受到SARS-CoV-2感染以及感染是否导致它们的损伤或死亡呢？

图3：在COVID-19患者中，SARS-CoV-2会感染GnRH神经元并导致其死亡。

通过分析感染患者的大脑组织，特别是GnRH神经元。研究团队发现，在所有研究的患者大脑中，大约三分之一的GnRH神经元显示出异常的形态，表明它们可能处于不健康或死亡状态。一些GnRH神经元还表现出 cleaved caspase-3，这是大脑中其他受感染细胞的凋亡标记物，这些现象在所有感染的患者大脑中都存在。此外，实验还使用RT-PCR分析了四个COVID-19患者大脑中的GnRH转录物，结果显示与五个对照组大脑相比，GnRH转录物几乎完全消失，总之，这些实验结果暗示SARS-CoV-2感染可能会对GnRH神经元产生负面影响，这可能对生殖和激素系统产生重要影响。

综上所述，这项研究探讨了SARS-CoV-2感染对GnRH神经元的潜在影响，这些神经元在调控生殖和大脑功能中起着重要的作用。一些新冠患者在感染后仍然经历持续的低睾丸激素水平，这可能与GnRH神经元的功能受损有关。这为解释"长期新冠"患者出现的一系列症状，包括认知问题、疲劳和嗅觉问题，提供了新的线索。

研究同时也揭示了GnRH神经元与认知和代谢功能之间的潜在关联。这对于理解认知衰退和代谢疾病（如糖尿病）的机制以及它们如何与生殖功能相互作用具有重要意义。基于这项研究，进一步研究GnRH神经元与认知和代谢功能之间的关联，以揭示它们之间的详细机制，并开发潜在的治疗方法，可能有助于应对认知衰退和代谢疾病。

参考文献：
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1. Sauve F, Nampoothiri S, Clarke SA, et al. Long-COVID cognitive impairments and reproductive hormone deficits in men may stem from GnRH neuronal death [published online ahead of print, 2023 Sep 13]. EBioMedicine. 2023;96:104784. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104784

[BehaviorAtlas]

日本科学家首次揭示了动物奖赏处理过程中口腔面部运动的机制

图1：通过小鼠模型研究大脑控制非自主口腔面部运动的机制

最近的一项合作研究的结果可以深入了解与动物奖赏处理相关的自发口腔面部运动的神经机制。

众所周知，在动物中，自发口腔面部运动在期望或获得奖赏时会影响大脑活动。然而，这些口腔面部行为背后的神经机制在很大程度上仍然未知。现在，藤田保健卫生大学研究人员的一项合作研究提供了与小鼠奖赏处理相关的独特口面部运动机制的有趣见解。

在动物中，已知运动或梳理毛发等运动会影响大脑皮层内的神经元活动。此外，最近的研究还表明，神经元活动的这些变化并不局限于特定区域，而是普遍存在于大脑皮层和皮层下区域。有趣的是，在接受奖赏性学习任务训练的动物中，这种自发运动没有经过训练且非必要的，但却可能与任务事件相一致，并在任务过程中极大地促进了神经元的活动。

特别是，众所周知，口腔面部部分（例如鼻子和胡须）的运动与小鼠大脑神经元活动密切相关。例如，接受刺激-奖赏联想训练的小鼠会根据奖赏预测提示移动胡须，并表现出口腔面部运动。然而，大脑产生和协调这些“无指令”运动的潜在机制很大程度上仍然未知。

然而现在，由 Takayuki Yamashita 教授和藤田保健卫生大学 Wan-Ru Li 领导的研究团队共同合作揭示了小鼠这些口腔面部运动背后的有趣见解。这项研究是藤田保健卫生大学国际脑科学中心 (ICBS) 成员的合作成果，包括 Takayuki Yamashita 教授、Takashi Nakano 副教授和 Junichiro Yoshimoto 教授。该研究于 2023 年 8 月 2 日发表在《Current Biology》杂志上，研究揭示了这些极具特征性的口腔面部运动所涉及的神经科学。

为了研究潜在的机制，研究人员首先分析了小鼠的胡须运动数据。经过良好的舔水奖赏训练的小鼠在奖赏预测线索出现后立即表现出快速的胡须运动，而未经训练的新手小鼠则没有表现出这种运动。在研究这些与任务相关的胡须运动是否是涉及胡须感觉的任务所特有时，研究人员还观察到，即使在涉及声音奖赏联想的任务中，胡须也会出现类似的运动。

图2：刺激-奖赏关联任务期间的刻板胡须运动

上述任务涉及舔水奖赏，随后，团队进一步进行了实验，在不给予液体奖赏的情况下诱导非指导性口腔面部运动。具体地说，研究小组刺激了腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（DA）神经元，该区域位于小鼠中脑，在动机和奖赏系统中发挥着重要作用。研究小组通过基于深度学习的动物运动及行为追踪工具分析小鼠鼻子运动发现，刺激 VTA 的 DA 神经元会引发口腔面部运动。

图3：VTA-DA 神经元瞬间激活并诱导的口腔面部运动

谈到研究结果，Yamashita 教授说：“VTA 中的多巴胺神经元细胞深受那些对大脑奖赏处理过程感兴趣的神经科学家们的欢迎，并且已经发表了很多关于其作用的论文。但我们的研究首次报告它们的活动可以引发口腔面部运动。”

此外，涉及机器学习的大量实验表明，在基于奖赏的学习任务中，可以观察到两种截然不同的口腔面部动作——期待奖赏时的短暂口腔面部动作和获得奖赏时的主动、持续口腔面部动作。该研究还帮助阐明了胡须初级运动皮层（wM1）在触发这些运动时的因果作用。wM1 是小鼠大脑中在调节胡须运动中起关键作用的区域。

“这两种类型的口腔面部运动涉及两种不同的神经元信号流。其中之一是中脑边缘 DA 通路，它因构成我们的动机行为而闻名。该通路对于获得奖赏时的口腔面部运动至关重要。另外是一种绕过信号通路，将奖赏预测提示信息快速传送到大脑中的运动命令神经元。这种快速信号传导独立于中脑边缘 DA，但需要根据奖赏期望诱导快速、短暂的口腔面部动作，” Yamashita 教授解释道。

“我们的研究结果表明，这两个不同的信号在 wM1 中汇聚，但却驱动两个不同的运动，” Wan-Ru Li 补充道。

研究人员表示，这可能是对这种现象的首次记录观察，并且可能具有重要的临床意义。例如，了解面部运动如何与内部状态相关可以改进针对涉及非典型情绪反应和面部表情的心理健康状况的诊断和治疗策略。

此外，这种关于小鼠不同口腔面部运动的新知识可能会促进对动物情绪的理解，并有助于为实验动物、宠物以及动物园或农场等不同环境中的动物创造更加富有同理心和合适的环境，最终提高动物福利。

我们希望这项研究可以成为动物福利、心理健康和神经科学研究的里程碑。

[BehaviorAtlas]

Science：挠痒痒的老鼠揭示了控制笑声的大脑结构

老鼠喜欢被挠痒痒吗？科学家们说，这种毛茸茸的啮齿类动物非常爱玩。没错，在适当的情况下，它们确实喜欢粗暴地玩耍，被挠痒痒的时候会发出“咯咯的笑声”。现在，研究人员说，他们已经确定了负责玩耍的大脑区域。

拓展

什么是挠大鼠（Rat Tickling）技术？

挠大鼠是一种利用老鼠顽皮的社交天性进而实施的处理技术，是一种非常有益的社会接触形式。该方法可有效地降低大鼠对人类的恐惧并改善其福利。这个概念最初是作为研究社会游戏行为引起的积极情感状态的神经生物学基础模型而开发的。

莱斯布里奇大学（University of Lethbridge）的神经学家 Sergio Pellis 认为发表在 Neuron 杂志上的这一发现（玩耍和挠痒反应映射到大鼠导水管周围灰质的侧柱）代表着在了解玩耍和欢笑的神经基础方面 “向前迈出了美好的一步”。

图来源于：Michael Brecht，2023

柏林洪堡大学神经科学家 Michael Brecht 说，“玩耍是所有哺乳类动物中最不为人所知的行为类型之一”。他解释道，“神经科学倾向于研究消极的事情，比如攻击和恐惧背后的大脑区域。负责玩耍的大脑区域仍然是一个谜。”Michael Brecht 说，“对于积极情绪的研究相对较少，这是错误的”。

现有的研究表明，即使老鼠的整个大脑皮层（大脑中对意识和高级行为至关重要的部分）遭到破坏，它们仍会继续玩耍。这表明，玩耍和恐惧一样，是一种本能。一些研究认为，一种名为 “导水管周围灰质”（PAG）的结构可能与此有关，该结构在发声、战斗或逃跑反应以及其他行为中发挥作用。当老鼠相互打斗时，它们会表现出模仿恐惧和攻击的行为。因此，Michael Brecht 怀疑 PAG 或大脑的类似区域可能与玩耍有关。

Sergio Pellis 说，“老鼠能够进行与人类类似的特别复杂的游戏。”在之前的一项研究中，Pellis 的研究团队居然训练啮齿类动物玩捉迷藏游戏。在游戏开始时，一只老鼠被关在一个盒子里，研究人员则躲在房间的某个地方。然后，研究人员用遥控器打开盒子，让老鼠跳出来 "寻找"研究人员。当老鼠成功找到隐藏的研究人员时，它就会得到奖励。你猜对了，奖励是–挠痒痒！在研究人员寻找老鼠的过程中，老鼠也有机会躲藏起来，事实证明，它们特别善于想出有创意的藏身地点。Pellis 回忆说，它们制定策略的能力 “令人毛骨悚然”。

一只老鼠在玩捉迷藏时从纸板后面探出头来 图片来源：Intelligent Living

为了进一步研究 PAG 在玩耍中的作用，Brecht 研究团队首先确保大鼠对它们的新游乐场（昏暗的塑料箱）以及人类玩伴感到舒适。然后，研究人员玩起了 "追手 "游戏，并给动物的背部和腹部挠痒（请看下面的视频，这是之前实验中的一个例子）。面对挠痒痒，老鼠高兴地扭动身体，并发出无休止的 "咯咯 "笑声。

在游戏过程中，研究小组用脑电极监测老鼠的大脑活动。植入的小导线允许动物自由活动，而悬挂的超声波麦克风则监测它们的笑声，因为笑声过于尖锐（50 kHz），人类听不到。

当老鼠吱吱叫着玩耍时，它们的 PAG 的一个独特区域会出现活动。当把老鼠放置在会导致焦虑的环境（强光下、高处）中挠痒时，它们就不再吱吱叫了，PAG 神经元也变得暗淡无光。

被灯光照得很焦虑的大鼠。图片来源：Science

这表明，PAG 与大鼠的玩耍行为有关。但这完全是它的功劳吗？当研究人员向 PAG 注入一种化学物质以阻止神经元的功能时，动物在被挠痒痒时就不再吱吱叫了，而且对人类玩伴也失去了兴趣。研究小组得出结论：这一结果表明，PAG 在挠痒痒和玩耍中起着至关重要的作用。

未来，Brecht 希望研究 PAG 是否也有助于玩耍的其他方面，比如遵守规则。他说，在捉迷藏实验中，当人类玩伴重复使用相同的藏身点或未能正确隐藏自己时，啮齿类动物很快就会失去兴趣。

美国西北大学神经科学家 Jeffrey Burgdorf 说，玩耍对于人类和动物的福祉来说都至关重要。过去的实验表明，当某些动物被剥夺了玩耍的权利时，它们会变得抑郁，无法建立社交关系，对压力环境的适应能力也会降低。缺乏玩耍甚至会阻碍大脑发育。

Burgdorf 认为 Brecht 在老鼠身上的 "前沿 "工作有助于揭示人类玩耍的神经机制。他说，通过了解大脑是如何处理积极情绪和消极情绪的，或许能帮助研究人员开发出更个性化、更有效的焦虑症和抑郁症的治疗方法。

Brecht 则希望他的工作能让科学界更加重视玩耍。正如这项新研究表明的那样，玩耍的欲望可能是我们大脑的硬连线。如果我们玩得不够，后果可能会很严重。

多挠痒痒也许也没什么坏处。

拓展

通过挠痒痒这种互动安抚实验动物，可以让它们生活得更开心，这也有助于提升实验研究数据的质量。在 Megan R. LaFollette 博士时代，其所在的实验室甚至专门开设了一门挠大鼠的线上课程，指导实验员如何与自己的研究对象互动。想深入了解的，可以去搜搜看。

相关链接：Rat Tickling Certification

参考文献
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1.Natalie Gloveli, Jean Simonnet, Wei Tang, Miguel Concha-Miranda, Eduard Maier, Anton Dvorzhak, Dietmar Schmitz, Michael Brecht.Play and tickling responses map to the lateral columns of the rat periaqueductal gray.Neuron,2023,ISSN 0896-6273.Redirecting.

[BehaviorAtlas]

慢性社交挫败应激 CSDS 建模介绍

抑郁症已经是全世界范围内的一种常见病，据 2022 年柳叶刀发表的《世界精神病学协会抑郁症重大报告》估计，全球每年有 5% 的成年人患抑郁症，抑郁症是自杀死亡者中最常见的精神疾病，其自杀死亡的风险是标准化死亡率的 20 倍，每年有超过 70 万人因自杀身亡。

全球抑郁症的发病率逐年上升，然而我们对其病因、发病机制仍知之甚少。抑郁症和其他精神疾病一样，由内表型组成，可以独立复制并在动物中评估，建立合适的啮齿类动物模型可以帮助研究者探索抑郁症发病机制、筛选抗抑郁新药。

慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress,CSDS）模型是建立应激诱发抑郁症模型中最流行的临床前范式之一，在众多抑郁症的实验研究模型中，CSDS 模型因有明显的诱因、较好的建模成功率以及明显的表型呈现而被广泛认可。

CSDS 模型的建立

在 CSDS 模型中，小鼠被置于一个与更强壮、更具攻击性的同种小鼠对抗的环境中。这个对抗的过程是持续发生的，小鼠会在这个过程中不断地被击败。这种持续的社交压力和挫败会导致被击败的小鼠出现一系列心理和行为上的改变，类似于人类抑郁症的症状。这些改变包括社交退缩、兴趣减退、厌食、睡眠紊乱和学习记忆障碍等。

具体流程：

实验选用 6～8 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠作为受试动物，选用雄性 CD-1 退役种鼠作为原住居民。为了建立雄性 CD-1 退役种鼠的领地意识，造模前需将退役种鼠单笼饲养 7d，并同时以连续攻击次数不少于 3 次或攻击潜伏期小于 30s 为标准进行 2 次筛选。随后，将 C57BL/6J 小鼠随机分为空白对照组和模型对照组。将模型对照组的 C57BL/6J 小鼠放入陌生的 CD-1 小鼠的笼子里，让其遭受 CD-1 小鼠的攻击，时间持续 5～10 min。在这期间， C57BL/6J 小鼠会表现出恐慌、逃避、身体僵直以及尖叫等行为状态。随后使用带孔的透明隔板将实验小鼠进行分隔 24 h，目的是使两者不能直接接触，但仍能看到彼此并且嗅到彼此的气味。此过程重复 10d 左右，并让 C57BL/6J 小鼠每天受到不同的 CD-1 小鼠的攻击，最终表现出抑郁样行为。

*该实验流程参考于 Golden 在 2011 年针对 CSDS 模型制定的标准化操作程序[1]

图源：Michael Fritz, et al. 2022

CSDS 模型的检测方法

社交互动试验(Social Interaction Test,SIT)

该试验通过将两只动物放在一起并观察它们的社交互动行为，如互相嗅探、跟随和攀爬等。抑郁动物往往在社交互动中表现出消极和退缩的行为。

蔗糖偏好( Sucrose Preference Test,SPT)

该试验通过评估动物对糖水的喜好程度来反映其快乐体验能力。该试验通过同时给受试动物提供糖水和普通水，并记录它们的饮水量。抑郁动物通常会表现出对糖水的兴趣降低。

悬尾试验(Tail Suspension Test,TST)

该实验将小鼠从尾部悬起倒挂离地，使小鼠无法接触地面。通过监控观察并记录小鼠放弃挣扎并保持不动状态的时间。在悬尾试验中小鼠所表现出的不动状态，被研究者们视作实验动物不想为逃跑做出任何努力而表现出的绝望行为。正如抑郁症患者一样，在面对压力时会出现消极被动的行为。

旷场试验(Open Flied Test,OFT)

实验者将动物放入一个开放的环境中。实验者观察动物在规定时间内的活动范围、移动速度和探索行为。抑郁动物通常会表现出活动范围减小和探索行为降低。

基于 CSDS 模型的研究案例

1.2023年3月30日，南方医科大学朱心红教授团队在 Cell 期刊发表了题为“A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress”的研究论文，团队通过慢性社交挫败应激模型将小鼠分为抵抗性和敏感性，模拟人类面对压力事件。该研究发现了一个涉及主要听觉区域的微回路——丘脑-初级听觉皮层回路，该回路介导先天心理弹性，该研究还进一步揭示了背后的分子机制。

2.2023年2月9日，南方医科大学曹雄教授课题组在 The journal of clinical investigation 杂志上在线发表了题为“O-GlcNAc transferase in astrocytes modulates depression-related stress susceptibility through glutamatergic synaptic transmission”的研究论文，团队通过慢性社交挫败应激模型发现抑郁敏感组小鼠 mPFC 中的 OGT 和整体 O-GlcNAc 水平显著升高，而其他脑区无明显变化，研究阐明了 mPFC 星形胶质细胞的 OGT 参与调控抑郁样行为。

3.2022年11月30日，纽约西奈山伊坎医学院 Scott Russo 团队在 Nature 上发表题为“Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward”的研究论文，证明了 CSDS 抑郁症模型中的社交逃避的出现是因为社交奖赏功能受损，并在环路水平上揭示了社会挫败阻断社交奖赏的神经机制。

参考文献
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1.Golden, S., Covington, H., Berton, O. et al. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat Protoc 6, 1183–1191 (2011). A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice | Nature Protocols

2.Li HY, Zhu MZ, Yuan XR, Guo ZX, Pan YD, Li YQ, Zhu XH. A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1352-1368.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.036.

3.Fan, Jun et al., 2023. O-GlcNAc transferase in astrocytes modulates depression-related stress susceptibility through glutamatergic synaptic transmission. The Journal of clinical investigation.

4.Li, L., Durand-de Cuttoli, R., Aubry, A.V. et al. Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward. Nature 613, 696–703 (2023). Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward | Nature.

[BehaviorAtlas]

转化精神病学研究举步维艰？或许需要进行范式转移！

精神障碍是一类异质性极高的临床症候群，其诊断和疗效评估主要依赖患者行为及症状等临床特征。在西方国家，10-20% 的人口患有精神疾病；在我国，精神疾病终生患病率为 16.57%^[1]。在过去三十年间，虽然在大脑的研究方面取得了长足进步，但在精神疾病药物开发方面却举步维艰，目前治疗精神疾病的药物往往效果不佳且患者难以耐受。对于转化精神病学研究来说，实验室到临床之间的差距还停留在几十年前，进展缓慢。科学家们普遍认为，这种差距部分是由于动物行为测定与人类疾病之间的相关性有限造成的，导致了从人类到动物模型再回到人类的转化失败。

图 1：文章内容截图

近日，以色列魏茨曼科学研究所 Alon Chen 等人在 Molecular Psychiatry 发表综述^[2]，文章提出了转化精神病学需要一种新的技术路线——范式转移，以改善当前精神疾病研究治疗的有效性。文中建议通过自动化设备在半自然环境下监测啮齿类动物的行为，通过对小鼠进行个体标记和视频记录，以及使用机器学习技术进行行为跟踪和检测，该技术路线有望打破现有药物开发困难瓶颈，助力发现新的高效疗法。

图 2：文章上线截图

文中提出，在临床前研究中使用动物模型来发现新的疗法和测试药物安全性和有效性是很有必要的，但需要改变在实验室环境中测量动物行为的方法，作者提出在更加自然的环境中长时间观察疾病动物模型的行为，来更准确地反映人类行为障碍的特征。

图 3：动物模型的行为测量

（该图表示从环境的复杂性、行为监测的持续时间、行为读数的复杂性三个维度来进行动物行为学研究。例如实验环境将朝着更为复杂不可控的自然环境发展；行为监测的持续时间可以从几分钟到几天甚至几周；行为读数将更多更为复杂。）

改进转化精神病学研究的技术路线

01

研究领域标准（RDoC）

基础精神病学研究中未实现的主要目标是将实验室中的生物学测量和发现，转化为现有疾病诊断系统中定义的基于症状的分类。研究领域标准（Research Domain Criteria， RDoC）是一种基于基因、行为神经科学和心理测量的精神疾病分类学。它提供了六个模块领域作为框架，包括负价系统、正价系统、认知系统、社会过程系统、唤醒/调制系统和感觉运动系统，每个模块领域都包含一组建构，例如负价系统由五个子系统构成，分别为严重威胁或恐惧、潜在的焦虑威胁、持续的威胁、损失以及无回报。RDoC 可以被视为一个矩阵，矩阵整合了七个分析单元，包括基因、分子、细胞、神经回路、生理学、行为和自我报告。

图 4：RDoC 系统 图片来源：National Institute of Mental Health

02

简化的行为测试的局限性

作者探讨了在 RDoC 框架下，行为测量的质量对实验结果的重要性。动物模型中，行为测试通常采用简化的、严格控制的、短期的测试范式，这可能导致结果的过度简化及不准确性。以抑郁症强迫症游泳测试（FST）为例，作者指出测试结果可能仅仅是“表型复制”，而并非与人类疾病类似的症状。同时，作者也强调了考虑动物社会状态、实验者效应等诸多因素对结果的影响，呼吁应更细致、全面地考虑行为测试的设计和分析。

03

模拟动物精神疾病的内表型，而不是精神疾病的“动物模型”

作者探讨了利用处于半自然环境下的动物模型进行精神疾病研究。针对类似自闭症和创伤后应激障碍等人类精神疾病，单一的遗传或环境诱导的动物模型无法完整地体现疾病的复杂性。同时，也不存在一种单一的动物行为测试可以全面地反映人类精神疾病的全部症状。因此，作者提出可以研究生活在半自然环境中的啮齿类动物的与情绪相关的内表型机制，这种方法有望弥补转化研究中的空白。

图 5：弥补转化研究空白

啮齿类动物行为学相关的设置

01

家笼监测

家笼监测（Home-Cage Monitoring， HCM）是指对家笼内啮齿类动物进行连续、不受干扰的自动监测，可以最大程度地减少实验者效应，提高统计效力并分析行为的时间动态。但小鼠和大鼠的笼子会影响它们的精神状态和行为，所以这种方法不适用于模拟精神障碍，另外在家笼区域外的社交互动和其他行为也未被监测到，存在一定的局限性。

02

半自然环境-数据由经验丰富的人采集

HCM 提供了标准笼子中小鼠位置的连续信息，然而，大量的证据表明，丰富复杂的环境对于复现真实的行为图谱是至关重要的。作者介绍了通过经验丰富的人在半自然环境下采集数据来研究小鼠社会行为学，半自然环境包括可见洞穴系统（Visible Burrow System， VBS） 和复杂的小鼠活动环境（大小为 150×80 厘米）等。作者认为，在这些较复杂的环境中进行研究对于揭示经典测试的局限性、充分反映群体社会结构的复杂性是至关重要的，有助于探究小鼠社会层次结构及相关疾病的易感性。但是基于人工的半自然环境动物行为监测存在很多缺点，如需耗费大量人力物力、采集数据不全、主观性较强等，所以在半自然环境中使用自动化记录监测分析系统进行动物行为学研究是很有必要的。

03

计算行为学-自动检测并匹配行为

新兴的“计算行为学”领域利用机器学习（ML）和计算机视觉的技术来自动记录和分析自由移动的动物的行为。通过结合计算行为学和 HCM，科学家可以从视频记录中监测单个或成对啮齿动物的复杂行为。在此，作者讨论了一些自动检测工具，例如 Mouse Action Recognition System （MARS） 可以对家笼中成对不同毛皮颜色的自由移动的小鼠进行姿势估计和行为量化；以及 DeepLabCut （DLC） 可以在无标记物的情况下，追踪小鼠的运动及行为并进行分析，其准确度可达到人工水平。为了消除标注人员之间的差异，还可以使用模块化的方法来解析行为单元，例如 MoSeq。

04

半自然环境-实验组的自动检测

作者开发了一种基于视频颜色识别的半自然环境装置，名为“社交盒”（SB）。SB 能够长时间不间断地监测群体中的个体和成对复杂行为（例如，喂食、接触、追逐），另外作者还成功整合了操纵和记录在 SB 中进行某种行为的小鼠群体大脑功能的技术。作者研究强调了群体环境与社会行为的相关性，并表明在复杂的环境中长大可以增强小鼠的个性。在半自然范式中研究个体的个性具有重要的转化意义，不同性格导致的个体行为差异可能是个体对应激源不同反应的主要原因，个体对压力源的反应影响到疾病易感性、倾向性、恢复能力。

总结与展望

作者认为通过半自然环境和前沿的机器学习技术可以实现对啮齿类动物的连续追踪观察和自动化分析，以获得更加自然完整的行为学数据。借助人工智能强大的学习能力或许可以发现精神疾病发生发展的“数字”指标，有助于克服生物精神病学的转化差距，从而为发现新的有效精神疾病治疗方法提供突破口。

参考文献
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1.孙宁,苏闫兵,荆琳,等. 国家自然科学基金视角下我国精神疾病研究现况及展望 [J] .中华精神科杂志,2023, 56(3):184-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn113661-20221230-00359.

2.Shemesh, Y., Chen, A. A paradigm shift in translational psychiatry through rodent neuroethology. Mol Psychiatry 28, 993–1003 (2023). A paradigm shift in translational psychiatry through rodent neuroethology | Molecular Psychiatry.

[BehaviorAtlas]

非人灵长类动物行为学分析方法的进展

由于进化上相近，非人灵长类的脑在结构、功能活动等多方面与人类高度相似。因此，相对于其他实验动物，非人灵长类具有解决人类问题，特别是脑相关问题的独特优势。它们除了是研究人类正常脑高级功能的关键实验动物外，还是最好的研究脑疾病机理和治疗方法的模型动物。^[1]

行为学是非人灵长类动物研究最重要的手段之一，借助行为学指标可以实现对动物疾病及恢复状态最为直观的观测。早期在进行非人灵长类动物行为学研究时，依赖于人工或者简易摄像头进行野外观察、定点观察、行为采样、个体识别等，并人工进行手动记录。简易摄像头虽说可以对非人灵长类动物运动轨迹以及行为动作拍摄录像，但所记录的也只能是该视频视野所能覆盖到 2D 行为信息，导致获取到的行为监测数据精确度不高。

非人灵长类动物传统 行为学

研究方法的弊端

时间空间有限：传统方法往往受限于观察时间和空间的限制。野外观察可能受到天气条件、季节性变化和地理限制等因素的影响，而在实验室环境中的观察则可能无法完全模拟自然环境。

耗费大量人力物力：传统的方法限制同时进行实验的动物数量，使得实验周期延长，耗费大量的人力物力，另外对于一些要求较短实验周期的动物模型无法进行研究。

主观性强：传统的观察和记录方法往往依赖于研究者的主观判断和观察技巧，数据存在一定程度的主观性。另外，人为观察需要研究者进行大量的劳动，容易导致疲劳和注意力分散，数据存在一定的不准确性。

采集数据不全：由于观察方法的限制，研究者往往只能对动物行为的一小部分进行观察和记录，无法捕捉到动物行为的全貌。另外采集到的是动物单一的行为活动，不能对复杂行为学、或伴随发生的生理或生物力学变化进行评价。

数据分析复杂性：传统的方法需要研究者手动记录编码收集到的大量数据，处理和分析起来非常繁琐和耗时，很大程度上限制了数据的质量和分析的深度。

目前非人灵长类动物行为学研究是如何开展的呢

随着计算机、电子工程和信息等多种新兴学科的迅速发展和各种新技术向动物行为实验领域的交叉渗透融合，非人灵长类动物的行为学研究逐渐引入先进的技术和方法。

例如利用高分辨率摄像设备和运动追踪技术，可以对非人灵长类动物的运动进行实时跟踪和分析。这种方法可以提供详细的位置和姿势信息，帮助研究者了解动物的移动模式、行为序列和空间导航能力。

另外人工智能（AI）技术可以通过计算机视觉、机器学习和深度学习等技术对非人灵长类动物行为进行自动化识别、分类和分析，从而获取动物行为的精细数据。研究人员还可以利用 AI 技术对大量的行为数据进行分析和挖掘，从而揭示动物行为背后的规律和机制。

最近，虚拟现实（VR）技术的兴起也为非人灵长类动物行为学研究带来了新的可能性。研究者可以利用 VR 构建虚拟环境，模拟特定情境和任务，以观察和研究动物的行为反应。这种技术的应用可以增加实验的可控性，并提供更多的行为数据和认知过程的洞察分析。

新技术的发展为非人灵长类动物行为学研究提供了更多的可能性，采集到的数据也更加精确、客观、完整，对三维动物行为数据进行自动化、智能化、精细化分析已然成为一种趋势。目前，利用新技术开发出的行为识别分析系统或者方案模型进行三维动物行为分析成为常用的工具。

目前有哪些系统或方案可用于非人灵长类动物的行为学研究

01

单视角二维视频记录及分析法

具有代表性的产品包括 PrimateScan (下图左) 和 VigiePrimate（下图右）。主要是采用数字图像处理技术提取动物的轮廓等行为特征，能够实现对直立身体、回降身体 、向左走、向右走 、跳跃、转动、转圈等行为的识别。

02

带物理标记物（反光点）的动作捕捉法

此类方法借助于多个视角的动作捕捉相机，需要在动物身体上粘贴或植入标记。每个视角获取到动物身体部位的反光点的坐标后，重建三维骨骼点。此类设备主要适用于下肢运动功能损伤的研究。^[2]

03

Open Monkey Studio

Open Monkey Studio 是明尼苏达大学 Benjamin Y. Hayden 研究团队在 2020 年开发的一款基于深度学习的无标记运动捕捉系统[3]，专门为追踪估计大型无约束环境中自由移动的猕猴的 3D 姿势而设计，通过该系统可以准确识别自由移动的猕猴的动作并跟踪其社交互动。该无标记运动捕捉系统由一个大型笼式设备、一台有 64 个摄像头视频捕捉系统、一个带注释的图像库和一个自动姿势捕捉系统组成。

04

猴脸识别技术

西北大学金丝猴研究团队郭松涛教授研究团队首次开发出基于 Tri-AI 技术的金丝猴个体识别系统[4]。该系统颠覆了依靠动物个体特征（斑纹、颜色、伤疤）或者人为标记特征（如烙印、刺青、染色、环志、无线电项圈及遗传标记）的传统方法，实现了对野生个体的准确身份识别和连续跟踪采样的功能。

05

自动视听动作识别

牛津大学 Max Bain 研究团队在 2021 年提出用深度卷积神经网络方法和完全自动化的管道来检测和跟踪野生黑猩猩在听觉上独特的两个动作：击鼓和敲击坚果。该团队借助摄像机，使用两种行为的音频和视觉特征来训练动作识别模型并展示了使用自动解析视频进行行为分析的潜力，首次开发出野生灵长类动物行为的自动视听动作识别模型 ^[5]。

06

BehaviorAtlas

非人灵长类三维精细行为分析系统

BehaviorAtlas 非人灵长类三维精细行为分析系统是一湾生命科技自主研发的国内首家无标记(Markerless)三维动物姿态捕捉分析系统。该系统通过至少 4 个视角同步采集动物行为视频，在无标记的情况下精准识别动物身体 21 个点以上部位，并进一步基于深度学习和计算机视觉技术重建动物三维骨架，然后采用并行、层次化的无监督学习算法输出客观分类的行为，最后对动物行为进行大数据分析。

·亮点功能·

精准的三维骨架重建

全三维多身体部位轨迹可视化

精准的多种动作识别，构建行为谱

直接实现多种行为指标的分组对比

·产品优势·

三维骨架重建

无需物理标记

采集精度达毫米级

多个视角同步拍摄，避免遮挡和视角偏差

深度学习的运动追踪，至少追踪

21个身体部位点

无监督自动分析行为片段、高效估计动物的

各时段的行为状态

参考文献
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1. 胡新天,仇子龙,顾勇,龚能 & 孙强.(2016).非人灵长类模型. 中国科学院院刊(07),773-782. doi:10.16418/j.issn.1000-3045.2016.07.006.

2. Capogrosso, M., Milekovic, T., Borton, D. et al. A brain–spine interface alleviating gait deficits after spinal cord injury in primates. Nature 539, 284–288 (2016).A brain–spine interface alleviating gait deficits after spinal cord injury in primates | Nature.

3. Bala, P.C., Eisenreich, B.R., Yoo, S.B.M. et al. Automated markerless pose estimation in freely moving macaques with OpenMonkeyStudio. Nat Commun 11, 4560 (2020). Automated markerless pose estimation in freely moving macaques with OpenMonkeyStudio | Nature Communications.

4. Max Bain, et al. ,Automated audiovisual behavior recognition in wild primates.Sci.Adv.7,eabi4883(2021).DOI:10.1126/sciadv.abi4883.

5. Songtao Guo, et al. ,Automatic Identification of Individual Primates with Deep Learning Techniqu

[BehaviorAtlas]

“过目不忘”究竟是天赋异禀还是大脑疾病？

学生时代，我们都会有一种烦恼，费尽心思背过的知识总会慢慢遗忘！！！每到考试的时候，总梦想拥有一块哆啦A梦的记忆面包，吃下面包，就能交上一份满意的答卷。

如果我说，世界上有这么一类人记忆力超群，能清晰、高度地记住自己身上所发生过的任何事情，不会因时间流逝而淡忘，你会相信吗？实际上，这一类人确确实实存在，他们仿佛每时每刻都开着一台录像机记录着一样，只要他们想，就能找到某一瞬间发生过的事情！

是不是很羡慕并渴望拥有他们这种“超能力”呢？但其实，这是一种大脑疾病，在医学上，这叫超忆症（hyperthymesia）。

怎么理解“超忆症”这种疾病呢？超忆症是一种极为罕见的医学异象，属于无选择记忆的分支，临床表现为大脑拥有自动记忆系统。有超忆症的人利用左额叶（通常这个区域是用来处理语言的）和大脑后方的后头区（通常用来储存图片记忆）储存长期记忆。具有超忆症的人，没有遗忘的能力，他们能把自己亲身经历的事情，记得一清二楚，并具体到任何一个细节。

最先提出“超忆症”的概念要追溯到 2000 年，在这一年，加州大学欧文分校的 James L. McGaugh 教授收到了来自 Jill Price 的邮件。“我记忆力太好了” “每一天，我都要在脑海中重复一遍自己的整个人生，简直快疯了！！！” Jill 在邮件中说到。

James L. McGaugh 教授是是美国最顶尖的专门研究记忆力的神经科学家之一，虽然见多识广，但对于 Jill 这种情况，他也前所未闻，他决定接见一下这位女士。

当团队第一次得知 Jill 可以清晰地记得自青春期以来发生的每一件事时，他们虽然非常怀疑，但同时也认为研究她的案例是极具潜力的。

到 2006 年，James L. McGaugh 团队把这个病症命名为“hyperthymesia”，hyperthymesia 是“hyper”和“thymesis”的组合，意思是“超级记忆”。并确定了超忆症的两个定义特征：花费过多时间思考一个人的过去，并表现出回忆过去特定事件的非凡能力。

在报道完 Jill 的案例之后，越来越多具有这种“特殊能力”的人出现在大众视野。后来，范德堡大学 Brandon A. Ally 团队对这些人的认知进行了采访、研究和分析。在 2013 年，该团队针对杏仁核在自传体记忆（AM）中的作用研究在 Neurocase 上发表了一篇文章。杏仁核被认为在记忆、决策和情绪反应的处理中发挥着主要作用，是边缘系统的一部分。而在超忆症患者中，这个系统可能会过度活跃，把多种类型的信息编码储存为自我相关的记忆。

在 2018 年，James L. McGaugh 团队在 PNAS 上发表了一篇研究论文，他们让超忆症患者与对照组分别进行自传体记忆检索，并分析了他们在检索过程中的大脑信号活动。结果显示，超忆症患者内侧前额叶皮层和颞顶叶交界处、前额叶皮层与核心记忆区域海马体的大脑活动会更强。这强烈的大脑活动让超忆症患者在检索信息方面的能力更强，从而形成更强的记忆能力。

在 2022年1月1日，意大利圣卢西亚基金会 Valerio Santangelo 研究团队在静息状态功能神经成像期间，对 8名 HSAM 患者以及 21名 对照者的核心记忆区域海马体与整个大脑的内在连接进行评估。研究发现，超忆症患者的海马体与属于显著性网络（前扣带皮层和左右岛叶）和腹侧额顶注意网络（颞顶交界处和额下回）的高级控制区域的连接被破坏；而与感觉区域（梭状回和下颞叶皮层）的连接性更强。这些发现意味着超忆症患者过滤重要信息的能力受损，而编码和巩固感觉信息的能力得到了提升，从而产生强大的自传体记忆。

截至 2021 年，世界上只有 62 人被诊断出患有超忆症（来自维基百科），该疾病仍然是一种正在深入研究的疾病。超忆症拥有与常人不同的记忆模式，无论其潜在的机制是什么，但或许对超忆症展开深入研究能让科学家们更好地了解记忆障碍，进一步加深对记忆的神经基础的理解。另外，科学家们也希望超忆症可以产生一些新的发现，可以帮助治疗一些在神经修剪方面的障碍以及其他记忆相关的疾病。

记住一切也意味着无法淡忘一切，虽然超忆症患者具有“过目不忘”的能力，但同时也给大脑和心理带来了巨大的压力。希望未来能有针对“超忆症”的疗法，让这群“超能力者”也能过上普通人的生活。

参考文献
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1.Elizabeth S. Parker, Larry Cahill & James L. McGaugh (2006) A Case of Unusual Autobiographical Remembering, Neurocase, 12:1, 35-49, DOI: 10.1080/13554790500473680；

2.Brandon A. Ally, Erin P. Hussey & Manus J. Donahue (2013) A case of hyperthymesia: rethinking the role of the amygdala in autobiographical memory, Neurocase, 19:2, 166-181, DOI: 10.1080/13554794.2011.654225；

3.Valerio Santangelo et al, Enhanced brain activity associated with memory access in highly superior autobiographical memory, PNAS (2018). https://doi.org/10.1073/pnas.1802730115；

4.Sarah Daviddi et al., Altered Hippocampal Resting-state Functional Connectivity in Highly Superior Autobiographical Memory, Neuroscience (2022),Redirecting.

[BehaviorAtlas]

Neuron：3D精细动物行为分析助力癫痫研究新突破

亮点摘要
使用机器学习辅助的三维（3D）视频分析的方法，证明了无需通过观测以往的罕见的癫痫发作行为学症状，仅通过自动化的评估记录的一小时视频，通过构建癫痫行为“指纹”（Fingerprint）的方式，将常规方法难以评估的隐藏的癫痫行为表型特征筛选出来。

以纯数据驱动方式分析行为，并能以高通量处理行为大数据集的方式，揭示了不同发作和癫痫类型、致痫时间点、性别、药物类型和药物剂量的隐藏行为表型，允许自动评估癫痫，并且不需要长时间记录每只动物的电图活动。

该方法突出了自动化、客观的行为分析的强大之处，尤其是对亚秒级、定量的的 3D 姿态动力学更具优势。使得研究人员即使在癫痫动物的发作间期也能对其识别和评估，而无需监测动物数天或数周以观察和计数通常罕见的行为发作。

癫痫（Epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据统计，全世界约有 6500 万人患有癫痫，根据中国最新流行病学资料估计，国内有 900 万左右的癫痫患者，同时每年新增癫痫患者约 40 万，目前癫痫已经成为在神经科中的第二大常见病。

尽管目前通过先进的电生理、影像学高分辨的检测手段，均可以实现对癫痫多尺度的异常神经环路进行研究，但学界对癫痫的发作过程理解仍然不够完善。因此，对于新的癫痫疗法的筛选过程中，在动物模型行为学实验上，仍然依赖于少数几个预先定义的行为指标，进行相对主观和半定量的评估方式。

美国斯坦福大学的 Soltesz 教授团队及哈佛医学院的 Datta 教授团队通过使用机器学习辅助的三维（3D）视频分析的方法，证明了无需通过观测以往的罕见的癫痫发作行为学症状，仅通过自动化的评估记录的一小时视频，通过构建癫痫行为“指纹”（Fingerprint）的方式，将常规方法难以评估的隐藏的癫痫行为表型特征筛选出来。由此表明，机器分析比训练有素的人类观察员更能区分癫痫与非癫痫小鼠，该工具可用于快速、自动的抗癫痫药物测试，并且做到加速发现症状的同时能够降低成本。

Ivan Soltesz 教授团队采用的方法为运动测序技术（MoSeq），这是一种受动物行为自然结构启发而研发的行为分析算法，可识别小鼠的三维肢体语言（称为“音节”，Syllable）模块。此技术来源于美国哈佛医学院的 Datta 教授团队，该团队曾通过 MoSeq 揭示了药物对行为的影响 。

为了证明这种机器学习辅助的 3D 行为学分析技术对于癫痫行为评估以及癫痫药物筛选的潜在应用价值，Tilo Gschwind （论文第一作者）等人针对获得性和遗传性癫痫的小鼠，以自动化和高通量的方式对其进行行为表型分析，并筛选抗癫痫药物（AEDs）的靶向和非靶向效应。

具体而言，团队使用 MoSeq 技术，结合三维成像和无监督机器学习，将不同的小鼠癫痫模型的行为在亚秒级的时间尺度上解构为定型的、反复出现的模块（亚秒级行为 “音节”），而这些模块根据特定的过渡规则（“语法”）排列。

与实验者对复杂行为的视觉检查相比，MoSeq 在评估时受到潜在的观察者偏见或任意选择一些特定的行为措施（如速度）的影响，它以一种纯数据驱动方式分析行为，并能以高通量处理行为大数据集。总之，其实验揭示了不同发作和癫痫类型、致痫时间点、性别、药物类型和药物剂量的隐藏行为表型，允许自动评估癫痫，并不需要长时间记录每只动物的电图活动。

研究结果

1.亚秒级 3D 姿态动力学的自动分析技术在发作间期识别和评估癫痫小鼠方面优于传统方法

图 1 发作间期后天性和遗传性癫痫小鼠模型的隐藏行为表型

该团队首先研究了是否可以在无需侵入式脑电图监测、大量行为测试和癫痫易感性实验的情况下发现后天性和遗传性癫痫小鼠模型的不同表型。而针对后天性癫痫，研究人员使用了慢性颞叶癫痫 (TLE) 的单侧海马内红藻氨酸 (IHKA) 模型，该模型可重现人类 TLE 的关键组织学、脑电图和认知特征。

研究人员针对发作间期 60 分钟的 3D 视频记录，同时使用 MoSeq 的分析假注射对照 (CON) 和 IHKA 小鼠，结果表明，这两组之间部分行为“音节”存在显著的上调或下调的差异。但是小鼠行为的整体可预测性保持不变，这表明 IHKA 并没有深刻地改变行为的语法微观结构。

该方法突出了自动化、客观的行为分析的强大之处，尤其是对亚秒级、定量的的 3D 姿态动力学更具优势。使得研究人员即使在癫痫动物的发作间期也能对其识别和评估，而无需监测动物数天或数周以观察和计数通常罕见的行为发作。

2.行为音节揭示了 Dravet 综合征动物模型中以前未被识别的性别特异性行为表型

通过研究遗传性癫痫模型的行为表型，特别是携带钠通道 β1 亚基 ( SCN1B ) 突变的小鼠模型，与 Dravet 综合征相关的模型。在全身性癫痫伴热性惊厥加 1 型 (GEFS+1) 患者中发现了 SCN1B 的杂合突变，表现出轻度至中度范围的癫痫发作严重程度以及多种癫痫发作类型，包括热性惊厥、 早期 - 发作性失神癫痫和局灶性癫痫。

MoSeq 成功地揭示了 Scn1b 杂合缺失小鼠先前未被识别的性别特异性行为改变 ，说明了自动化、数据驱动的行为分析在遗传性癫痫中的价值。

3.颞叶癫痫小鼠模型癫痫发生过程中不同时间点的不同行为表型

图 2 TLE 小鼠模型癫痫发生期间的不同行为表型

接下来研究者想进一步确定：在小鼠受损后的最初几周，是否有可区分的时间依赖性行为表型（图2）。对这个问题的回答将补充长期以来研究自发复发发作的机制，并可以确定癫痫发生期间早期干预的目标治疗策略。

作者在比较 IHKA 注射一个月内每周采样的单个 60 分钟 3D 视频记录后，发现 Moseq 提供的行为模块化，能够区分小鼠在注射后不同不同周内行为，同时也优于常用的指标。通过归一化统计行为表型发现第 2-4 周行为表型的行为子集彼此之间存在相似，但是相比于注射后的第 1 周，相似度变得更小。随之发现，后几周与歧视相关的行为相关，而注射后第 1 周更多的与昏睡行为相关。

4.行为指纹加速客观抗癫痫药物筛选

图 3 用于大规模抗癫痫药物筛选的癫痫隐藏行为表型

Moseq 可通过检测小鼠在自由探索期间行为的潜在结构，从而来自动区分注射了不同 AED 的小鼠，在用高剂量或低剂量的三种不同 AED （VAL、PHT和LEV）中的一种对野生型小鼠进行给药，结果表明 Moseq 在预测药物方面优于传统分析方法。

同时 TLE 模型中的结果表明，该系统可用于区分用载体治疗的 IHKA 小鼠与注射 LEV 的小鼠，其剂量先前显示可降低该模型中的癫痫发作频率。该研究强调了 Moseq 在 AED 筛查中的潜力，基于 Moseq 的分析以完全自动化和客观的方式揭示癫痫动物模型和癫痫发生期间不同时间点的隐藏行为表型，为快速、大规模地可靠地测试既定疗法和候选疗法提供了机会。

5.癫痫发作行为的无监督分割允许自动癫痫发作评估并链接到传统的人类定义评分

图 4 通过无监督的行为分割进行自动发作评估

通过无监督的行为分割，进行对自发行为的评估。结果表明，使用 MoSeq 对癫痫发作行为进行无监督分割，可以对癫痫发作行为进行分类，并且这种行为特征与根据 Racine 量表进行人工评分确定的行为特征相似。

这些以发作期为重点的自动行为评估提供了与传统癫痫评分系统的关联，同时也意味着基于 MoSeq 的分析可以应用于发作间期以及对癫痫发作的自动、客观的评估。

研究结论

实验揭示了不同癫痫类型（获得性和遗传性）发作间期的特征行为表型，癫痫发生的不同时间点，以及“行为指纹”随性别、药物类型和药物剂量的不同，实现自动、无偏倚地评估癫痫，并且不需要长期记录每种动物的脑电图活动。此外，研究结果表明，基于 MoSeq 的方法也可以用来对发作性行为进行分类。这意味着，在获得性和遗传性的癫痫病模型中，行为表型可以有针对性地进行规模评估，以加速对癫痫病进行严格的、可重复的临床前研究。

未来展望

由于目前癫痫研究中的行为评估做法构成了一个主要的瓶颈，以至于无法推进对癫痫病的机理认识，也无法以可重复的方式大规模地筛选新的 AEDs。而 Ivan Soltesz 教授团队的研究结果表明，对隐藏的发作间期和发作期行为表型的无偏检测可能会开始克服这一瓶颈，并推动该领域朝着癫痫的无偏评估方法发展。

目前针对癫痫患者的诊断往往需要在患者发作出现症状的过程中进行，这不仅需要漫长的时间来等待病人的发作，同时也为病人带来了身体和精神上的双重折磨。而抗癫痫药物的研发也是如此，研究人员同样需要等待小鼠的癫痫症状出现才能做出判断和记录。

随着该技术的进一步成熟发展，抗癫痫的药物研发也会随之进步，癫痫患者的病情也会有极大的改善。与此同时，癫痫患者的情况也将会被医生更精确地判断，从而给出更快速、精准、适合的诊疗方案。可以预见，癫痫患者的生活情况在未来会有突破性的改善。

[BehaviorAtlas]

ChatGPT | 用高通量、大数据技术解析动物行为

01 前言

动物行为分析是研究动物行为的科学方法，它通过观察、记录、分类和分析动物在不同环境和条件下的行为表现，以了解动物如何对环境作出反应和做出适应性行为。动物行为分析在许多领域中都有广泛应用，如生态学、生理学、神经科学、行为遗传学、农业、动物保护等等。

在动物行为分析中，观察和记录是关键步骤。研究人员通过对动物的行为表现进行观察和记录，可以收集到大量的数据，包括行为的类型、频率、时长、持续时间、强度等等。这些数据可以被用于定量分析和定性分析，以揭示动物的行为模式、行为策略和行为机制。

然而，传统的动物行为研究是通过直接观察、手动记录和人工分析等方法分析动物行为学数据，这些方法具有一定的局限性。

02 传统动物行为研究方法的局限性

采样偏差

采集数据时，通常只记录容易观察到的行为，忽略了一些可能更细微或难以观察到的行为。这样就可能导致研究结果的偏差和失真。

人工干预

传统的动物行为学研究通常需要人工进行观察和记录，人为因素的干扰难以避免，因此数据的准确性和可靠性受到了一定程度的影响。

主观性强

传统方法主要依赖于观察者的主观判断，因此容易出现观察者之间的差异，甚至存在不同观察者对同一行为的分类不一致问题。

人工标记对动物的影响

在一些研究中，科学家需要对动物进行人工标记，如给动物贴上标签、颜色等，以便于在观察中识别它们。但这种方法可能会干扰动物的行为，改变它们的自然状态，从而影响研究的结果。

不能同时观察多个个体

传统方法通常只能对一个或少数几个个体进行观察和记录，无法对大量的个体进行同时观察。而在某些行为研究中，群体行为的研究需要同时观察多个个体，以便分析它们之间的关系。

难以获取长时间的数据

有些行为研究需要收集较长时间的数据，例如几天或几周的行为记录。传统方法难以满足这种需求，因为需要进行大量的手动记录和人工分析。

数据的局限性

传统的动物行为学研究方法采集的数据通常是单一或局部的，数据量较小，难以全面、客观地反映动物行为的特征和规律。

数据处理和分析难度

传统的动物行为学研究方法往往需要对数据进行繁琐的处理和分析，例如手动标注、计算、分类等。这些过程不仅耗时，而且容易出错。

传统的动物行为研究方法需要大量的人力和时间，同时由于数据量的限制，往往难以提供全面的数据覆盖率和高分辨率的数据收集和处理。而高通量和大数据分析技术的应用，为动物行为学研究提供了新的方向和突破口。

03 高通量技术

高通量技术是一种可以快速、准确和系统地分析大量样品或数据的技术。在动物行为学研究中，高通量技术通常指通过传感器、摄像机和其他自动化工具收集大量的动物行为数据。这些数据可以是关于动物的运动、社交、生理和行为等各方面的信息。

与传统的动物行为研究方法相比，使用高通量技术的主要优势在于数据的质量和数量都有了显著提高。大量数据可以在相对短的时间内收集和处理，并且可帮助研究者更好地了解动物行为的复杂性和多样性。此外，这些技术还可以帮助研究者更好地掌握动物行为的变化和趋势，从而改进数据分析方法和提高数据质量。

光遗传学技术

光遗传学技术是一种利用光敏蛋白质（如ChR2、NpHR等）调节神经元活动的方法。通过在动物神经元中表达这些光敏蛋白质，可以实现对神经元的精确调节，从而研究不同神经元和突触的功能和行为表现。

传感技术

通过在动物体表或内部植入传感器，可以实时监测动物的运动、代谢和生理指标等信息，揭示行为和生理状态之间的关系。

脑成像技术

脑成像技术可以用于研究神经元之间的联系和活动，以及神经元活动与行为之间的关系。通过使用脑成像技术，可以研究脑区域之间的功能连接和信息传递。例如，通过功能磁共振成像技术，研究人员可以监测大脑区域在特定任务中的活动变化，以了解不同行为任务对神经元活动的影响。

多重时间序列分析

通过同时记录多个行为参数，如声音、运动、体温等，对不同行为参数进行时间序列分析，以了解不同行为之间的相互关系和时间延迟。这种方法可以发现隐藏在单一行为参数中的动物行为模式，提高行为研究的细节和深度。

机器学习和人工智能

通过应用机器学习和人工智能技术对大量行为数据进行分析，可以发现不同行为之间的模式和规律，进一步理解行为的本质和机制。

自动化：传统的动物行为学研究需要大量人力和时间来记录和处理数据，而高通量技术的自动化可以显著减少人工干预的需求，大大提高了数据采集的效率和准确性。

数据覆盖率：高通量技术可以收集大量的动物行为数据，从而提供更全面、详细和准确的数据覆盖率，进而揭示出更多细节。

数据分辨率：高通量技术可以在高分辨率下收集数据，从而提供更精细和准确的数据收集和处理。这对于研究动物行为模式的识别和研究，特别是对于复杂的行为模式，是非常有帮助的。

系统化：高通量技术可以通过对动物行为进行连续和长期的监测，从而建立出全面、系统的动物行为数据库。

高度定量化：高通量技术可以将动物行为量化，使得研究者可以对动物行为进行更加精确的定量化分析，这有助于更好地理解和比较动物行为的差异和变化。

04 大数据分析技术

大数据技术是指处理大规模、高维度、多样化数据集的技术和方法，神经行为学研究数据通常具有高维度、高度耦合和复杂性等特点，因此可以通过大数据分析方法来处理和分析。

通过使用大数据分析技术，研究人员可以分析数百万条甚至数十亿条动物行为数据，并找到其中的规律和关联性。这种方法通常需要使用先进的计算机技术和算法，例如机器学习、数据挖掘和人工智能等。通过这些算法，可以将复杂的数据转化为有意义的信息，并为动物行为研究提供更好的数据分析方法。此外，大数据技术也可以帮助我们构建更准确的行为模型和预测模型，以预测动物的行为和响应特定的环境和刺激。

轨迹分析

利用传感器等设备记录动物的位置信息，可以分析动物在不同时间和空间中的移动路径、速度、加速度、转向等信息，进而探究动物的空间感知、运动规律和行为特征。

机器学习

利用计算机算法和大量的训练数据，可以训练出针对不同动物行为的自动分类器。这种方法可以有效地区分不同的动物行为，对于大规模的数据采集和处理有很大的帮助。

数据挖掘

对大规模的动物行为数据进行挖掘，可以发现动物行为之间的关联和潜在的规律性。这种方法可以揭示出动物行为的隐含模式、特征和趋势，为进一步探究动物行为的本质提供新的思路。

数据可视化

大数据技术可以通过可视化工具来呈现数据，对分析结果进行解释，并与实验结果进行验证，以确保分析结果的准确性和可靠性，从而让研究人员更加直观地了解数据之间的关系和趋势，以及行为的演变过程。

高效性：相比传统的手动分析方法，大数据分析方法可以快速处理大量数据，自动化地进行数据处理和分析，从而节省时间和人力成本。

统计学意义：大数据分析方法可以通过大量数据进行统计分析，得出更加准确、可靠的结论，从而支持更有说服力的科学发现。

多维度分析：大数据分析方法可以从不同维度对动物行为进行分析，比如时间、空间、行为种类等，这样可以更全面、深入地了解动物行为。

多源数据融合：大数据技术可以将来自不同数据源的数据进行融合，整合出更加全面、多维度的数据集，从而能够更好地理解和解释动物行为数据。

发现未知规律：大数据分析方法能够在大量数据中发现未知的规律和关联，从而为研究者提供新的思路和发现新的知识。

高准确性的预测：大数据分析方法可以使用机器学习算法进行预测分析，能够提供更加准确的预测结果，帮助研究者更好地理解动物行为。

05 结语

高通量和大数据分析技术已经成为动物行为学研究中的重要工具。这些技术的应用可以极大地改进数据收集和处理的效率，同时可以提供更为全面、准确和系统的数据分析和挖掘方法。

为了更好地对动物行为学数据进行处理和分析，神经行为学领域也开发出了多种工具。例如，计算神经行为学研究人员开发了一款 BehavioralAtlas 3D 精细行为分析系统，其可以对大量的行为视频数据进行处理和分析，从而提取出多种行为特征，如动作幅度、持续时间、速度等等。

图：基于BehavioralAtlas 3D 精细行为分析系统的动物行为数据分析

这些工具和方法的发展，为神经行为学大数据的处理和分析提供了更加高效、准确、全面的手段。除此之外，还有许多新的技术和应用正在不断涌现，为动物行为研究带来更广阔的前景。

[BehaviorAtlas]

拥抱滋生爱意，情人节你们拥抱了吗

即使人类经过数千万年的演化，发明了自己的语言系统，并利用语言来传递信息、表达情感和需求，然而利用皮肤传导和感受情绪依旧是最敏锐、最真实、最难取代的感受方式。就好像玛格丽特·阿特伍德在她的小说《盲刺客》里写的，“触摸先于观看，先于言语。它是最初的语言，也是最后的语言，且永远真实。”

在日常生活中的很多时刻，肢体接触会带来愉悦、舒适、幸福、信任的情绪价值。例如跟喜欢的人拥抱触摸会幸福，撸猫撸狗会治愈人心。人类在触摸时会感到愉悦，是因为触摸能够刺激人体内的多巴胺、血清素和催产素等神经递质的释放，这些化学物质会产生愉悦和放松的感觉。那愉快触觉又是怎么从皮肤传递到大脑的呢？来看看下面的研究吧！

01 最新研究

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.034

2023 年 1月 23 日，美国哥伦比亚大学 Ishmail Abdus-Saboor 研究组在《Cell》发表了一篇题为“Touch neurons underlying dopaminergic pleasurable touch and sexual receptivity”的文章，研究者首次发现从皮肤到大脑之间的一条完整的神经通路，揭示皮肤接触带来快感的生物学机制，发现 Mrgprb4+ 神经元谱系对于社交皮肤接触奖赏中的性接受程度以及多巴胺的释放非常关键**。**Mrgprb4 是 G 蛋白偶联受体，所表达的神经元在解剖学和电生理学方面与人类触觉传入神经（C-tactile afferents）具有相似性。

在本研究中，哥伦比亚大学的研究团队利用光遗传学技术对老鼠进行了基因改造，使这些触摸敏感的神经细胞在蓝光照射下会发光。当研究人员激活雌鼠背部皮肤的 Mrgprb4 神经元时，观察到即使周围没有其他老鼠，雌鼠竟然也会主动放低背部，摆出接受性的姿势。另外，研究人员还发现激活 Mrgprb4 神经元细胞的同时也激活了动物大脑中的奖励中枢，受过刺激的小鼠在再次激活 Mrgprb4 神经元细胞后，会返回受刺激时所在的笼子里——大抵是希望再次感受这种感觉吧。

总的来说，该研究发现从皮肤到大脑之间的一条完整的神经通路，揭示皮肤接触带来快感的生物学机制，即：皮肤 Mrgprb4 触摸神经元细胞检测并传递社交互动中的触摸信号，信号通过 GPR83 脊髓臂旁神经元传递到脑桥臂旁核，再进一步上传到大脑更深处与奖赏、愉悦体验有关的脑区，包括伏隔核和中脑腹侧被盖区。

02 以往研究

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn2479

2022 年 4 月 28 日，圣路易斯华盛顿大学医学院陈宙峰团队在《Science》发表了一篇题为“Molecular and neural basis of pleasant touch sensation”的文章，本研究作者回顾了对触觉的研究现状，认为愉快触觉可能是由 C 纤维的神经肽及其脊髓II板层的同源 GPCR（G蛋白偶联受体）编码的。愉快触觉能够减轻社交孤立和压力，但是对其机制的理解仍较少。这篇文章首创了愉快触觉导致条件性位置偏爱的检测，应用基因编辑技术敲掉脊髓中表达 prokineticin receptor 2（PROKR2）的兴奋性中间神经元，或者敲掉来自感觉神经元的 PROKR2 的配体 PROK2 后，小鼠愉快触觉引起的条件性位置偏爱消失，并且在基因突变的小鼠中检测到压力应激反应及其社交行为显著受损。另外，PROKR2 神经元对轻柔的抚摩（gentle stroking）反应最显著，并编码奖赏价值。

总的来说，本研究通过创立无偏倚的行为学范式，结合膜片钳电生理，检测了 PROK2-PROKR2 在愉快触觉传导的角色，并指出 PROK2 是科学家们长期以来寻求的编码和传递愉快触觉到脊髓 PROKR2 神经元的神经肽**。**即神经肽是一种在神经回路和神经元之间传递信号的化学信使，将愉快触觉（pleasant touch）的感觉从皮肤传递到大脑。